作者:Dong, Jiajun、Jassim, Brenson A.、Milholland, Kedric L.、Qu, Zihan、Bai, Yunpeng、Miao, Yiming、Miao, Jinmin、Ma, Yuan、Lin, Jianping、Hall, Mark C.、Zhang, Zhong-Yin
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c00149
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with protein tyrosine kinases, protein tyrosine phosphatases (PTPs) control protein tyrosine phosphorylation and regulate numerous cellular functions. Dysregulated PTP activity is associated with the onset of multiple human diseases. Nevertheless, understanding of the physiological function and disease biology of most PTPs remains limited, largely due to the lack of PTP-specific chemical probes. In
蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 与蛋白酪氨酸激酶一起控制蛋白酪氨酸磷酸化并调节多种细胞功能。PTP 活性失调与多种人类疾病的发作有关。然而,对大多数 PTP 的生理功能和疾病生物学的理解仍然有限,这主要是由于缺乏 PTP 特异性化学探针。在这项研究中,从众所周知的不可水解磷酸酪氨酸 (pTyr) 模拟物膦酰二氟甲基苯丙氨酸 (F2Pmp) 开始,我们合成了 7 种新型含膦酰二氟甲基的双环/三环芳基衍生物,具有改进的细胞通透性和对各种 PTP 的效力。此外,通过基于片段和结构的设计策略,我们将化合物 9 推进到化合物 15,这是一种同类首创、有效、选择性和生物可利用度高的人 CDC14A 和 B 磷酸酶抑制剂。本研究证明了基于片段的设计策略在创建有效、选择性和生物可利用的 PTP 抑制剂方面的适用性,并为询问 hCDC14 磷酸酶的生物学作用和评估其治疗干预的潜力提供了有价值的探针。