Novel phthalamide derivatives as antihypertensive agents: rapid and clean synthesis, in silico and in vivo evaluation
作者:Erik Andrade-Jorge、Jessica E. Rodríguez、José Bribiesca-Carlos、Itzell A. Gallardo-Ortíz、José G. Trujillo-Ferrara、Rafael Villalobos-Molina
DOI:10.1007/s00044-019-02327-3
日期:2019.5
from the current series of phthalamides were selected as the most promising ACE inhibitors based on in silico analysis of their physicochemical properties, Gibbs free energy and ADME profile. After synthesis, these three molecules showed low toxicity (LD50 > 1600 mg/kg) in the acute toxicity test (Lorke’s method). Finally, DD-01 significantly decreased systolic, diastolic, and mean arterial pressure in
高血压是一种普遍的进行性疾病,是心血管疾病,中风和肾脏疾病的关键危险因素。血管紧张素-I转换酶(ACE)抑制剂是治疗高血压的一线药物,但它们有许多副作用。ACE是一种锌二肽基羧肽酶,可切割十肽血管紧张素-I形成血管紧张素-血管紧张素-II。由于后者是肾素-血管紧张素系统的主要生物活性产物,因此抑制它是高血压治疗的关键策略。这项研究的目的是对一系列作为ACE抑制剂的新型邻苯二甲酰胺进行计算机评估,检查其中三种分子的急性毒性(对小鼠),并测试最有希望的化合物在自发性高血压中的高血压作用。大鼠(SHR)模型。通过快速,廉价,高收率的绿色(无溶剂)方法合成了新型邻苯二甲酰胺衍生物。根据对它们的理化性质,吉布斯自由能和ADME曲线进行计算机分析,从当前系列的邻苯二甲酰胺中选择了三种分子(DD-01,DD-13和DD-14S)作为最有前途的ACE抑制剂。合成后,这三个分子显示出低毒性(LD50( >