(E)-3-(4-((6S,8R)-7-(2,2-difluoropropyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl)-2-fluoro-5-methoxyphenyl)acrylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: (E)-3-(4-((6S,8R)-7-(2,2-difluoropropyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl)-2-fluoro-5-methoxyphenyl)acrylic acid
• 英文别名: (E)-3-[4-[(6S,8R)-7-(2,2-difluoropropyl)-8-methyl-3,6,8,9-tetrahydropyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl]-2-fluoro-5-methoxyphenyl]prop-2-enoic acid
• 化学式: C₂₄H₂₄F₃N₃O₃
• 分子量: 459.468
• InChiKey: ACHSSEJVMHOEFV-ZAKKQHHBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二溴甲苯 在 盐酸 、 二苯甲酮亚胺 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 正丁基锂 、 dichloro[1,1'-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) 、 对甲苯磺酸 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium t-butanolate 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酸 、 甲苯 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 (E)-3-(4-((6S,8R)-7-(2,2-difluoropropyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl)-2-fluoro-5-methoxyphenyl)acrylic acid
  参考文献：
  名称：

  三环吲唑-一类新型的选择性雌激素受体降解拮抗剂。

  摘要：

  在这里，我们报告鉴定和合成的一系列三环吲唑作为一类新型的选择性雌激素受体降解拮抗剂。在我们以前报道的四氢异喹啉骨架中用吲唑基取代苯酚可以在体外谷胱甘肽捕获试验中去除反应性代谢产物信号。在X射线晶体结构和NMR构象工作的指导下，进一步的优化改变了烷基侧链和侧基芳基，从而导致化合物在人肝细胞中的转化率较低，并提高了化学稳定性。化合物9在药理学方面被描述为该系列的代表，并且证明了所需的雌激素受体α降解剂-拮抗剂概况并且在乳腺癌的异种移植模型中证明了活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01837

文献信息

• Tricyclic Indazoles—A Novel Class of Selective Estrogen Receptor Degrader Antagonists
  作者：James S. Scott、Andrew Bailey、David Buttar、Rodrigo J. Carbajo、Jon Curwen、Paul R. J. Davey、Robert D. M. Davies、Sébastien L. Degorce、Craig Donald、Eric Gangl、Ryan Greenwood、Sam D. Groombridge、Tony Johnson、Scott Lamont、Mandy Lawson、Andrew Lister、Christopher J. Morrow、Thomas A. Moss、Jennifer H. Pink、Radoslaw Polanski

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01837

  日期：2019.2.14

  Herein, we report the identification and synthesis of a series of tricyclic indazoles as a novel class of selective estrogen receptor degrader antagonists. Replacement of a phenol, present in our previously reported tetrahydroisoquinoline scaffold, with an indazole group led to the removal of a reactive metabolite signal in an in vitro glutathione trapping assay. Further optimization, guided by X-ray

  在这里，我们报告鉴定和合成的一系列三环吲唑作为一类新型的选择性雌激素受体降解拮抗剂。在我们以前报道的四氢异喹啉骨架中用吲唑基取代苯酚可以在体外谷胱甘肽捕获试验中去除反应性代谢产物信号。在X射线晶体结构和NMR构象工作的指导下，进一步的优化改变了烷基侧链和侧基芳基，从而导致化合物在人肝细胞中的转化率较低，并提高了化学稳定性。化合物9在药理学方面被描述为该系列的代表，并且证明了所需的雌激素受体α降解剂-拮抗剂概况并且在乳腺癌的异种移植模型中证明了活性。