ethyl 1-benzyl-2-imino-10-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-2hdipyrido[1,2-a:2',3'-d]pyrimidine-3-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: ethyl 1-benzyl-2-imino-10-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-2hdipyrido[1,2-a:2',3'-d]pyrimidine-3-carboxylate
• 英文别名: Ethyl 2-imino-10-methyl-5-oxo-1-benzyl-1,6-dihydropyridino[2,3-d]pyridino[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate；ethyl 7-benzyl-6-imino-11-methyl-2-oxo-1,7,9-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-3(8),4,9,11,13-pentaene-5-carboxylate
• 化学式: C₂₂H₂₀N₄O₃
• 分子量: 388.426
• InChiKey: AKWFPUDLYIEJIE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  86.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 1-benzyl-2-imino-10-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-2hdipyrido[1,2-a:2',3'-d]pyrimidine-3-carboxylate 在 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 7-Benzyl-6-imino-11-methyl-2-oxo-1,7,9-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-3(8),4,9,11,13-pentaene-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  SPOP抑制剂对肾脏癌的构效关系。

  摘要：

  在几乎所有的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，斑点型POZ蛋白（SPOP）在细胞核中过度表达，并在细胞质中错位，从而导致肾脏肿瘤发生。先前，我们阐明了ccRCC中的致癌SPOP信号通路可能被抑制SPOP介导的蛋白质相互作用的6b所抑制。在这里，我们已经建立了6b类似物作为SPOP抑制剂的构效关系。化合物6lc抑制了活力，并抑制了优于6b的细胞质SPOP驱动的ccRCC细胞系的集落形成。化合物6lc在体外与SPOP蛋白结合，并破坏HEK293T细胞中SPOP与磷酸酶和肌腱蛋白同源物（PTEN）的结合，这引起了可观察到的现象：PTEN泛素化的下降，当ccRCC细胞系以剂量反应方式暴露于6lc时，PTEN和双重特异性磷酸酶7的水平升高，磷酸化AKT和ERK的水平降低。两者合计，化合物6lc是对抗肾肿瘤发生的有效候选物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00161
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲醛 在 哌啶 、 sodium sulfate 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 生成 ethyl 1-benzyl-2-imino-10-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-2hdipyrido[1,2-a:2',3'-d]pyrimidine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  SPOP抑制剂对肾脏癌的构效关系。

  摘要：

  在几乎所有的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，斑点型POZ蛋白（SPOP）在细胞核中过度表达，并在细胞质中错位，从而导致肾脏肿瘤发生。先前，我们阐明了ccRCC中的致癌SPOP信号通路可能被抑制SPOP介导的蛋白质相互作用的6b所抑制。在这里，我们已经建立了6b类似物作为SPOP抑制剂的构效关系。化合物6lc抑制了活力，并抑制了优于6b的细胞质SPOP驱动的ccRCC细胞系的集落形成。化合物6lc在体外与SPOP蛋白结合，并破坏HEK293T细胞中SPOP与磷酸酶和肌腱蛋白同源物（PTEN）的结合，这引起了可观察到的现象：PTEN泛素化的下降，当ccRCC细胞系以剂量反应方式暴露于6lc时，PTEN和双重特异性磷酸酶7的水平升高，磷酸化AKT和ERK的水平降低。两者合计，化合物6lc是对抗肾肿瘤发生的有效候选物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00161

文献信息

• Characterization and structure-activity relationship study of iminodipyridinopyrimidines as novel hepatitis C virus inhibitor
  作者：Dong-Sik Park、Eunji Jo、Jihyun Choi、MyungEun Lee、Soohyun Kim、Hee-Young Kim、Jiyon Nam、Sujin Ahn、Jong Yeon Hwang、Marc Peter Windisch

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.09.010

  日期：2017.11

  synthetic small molecule libraries with the infectious hepatitis C virus (HCV) cell culture system, we identified an iminodipyridinopyrimidine (IDPP) scaffold. IDPP did not inhibit HCV replication, but exhibited very potent inhibitory activity on early and late steps of HCV life cycle. Applying an intensive structure-activity relationship (SAR) study, a promising IDPP Lead compound (12c) with excellent potency

  在通过感染性丙型肝炎病毒（HCV）细胞培养系统对合成的小分子文库进行高通量筛选后，我们确定了亚氨基二吡啶并嘧啶（IDPP）支架。IDPP不会抑制HCV复制，但在HCV生命周期的早期和晚期都表现出非常强的抑制活性。应用深入的构效关系（SAR）研究，一种有前途的IDPP铅化合物（12c）具有出色的效价（EC 50  = 10 nM），高安全裕度（SI> 2000），并在人和大鼠肝微粒体中具有可接受的稳定性（t 1/2 > 60分钟）被确定。总体而言，我们的结果表明IDPP支架可用于开发新的HCV干预措施。
• Structure–Activity Relationship of SPOP Inhibitors against Kidney Cancer
  作者：Ze Dong、Zhen Wang、Zhong-Qiang Guo、Shouzhe Gong、Tao Zhang、Jiang Liu、Cheng Luo、Hualiang Jiang、Cai-Guang Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00161

  日期：2020.5.14

  Previously, we elucidated that the oncogenic SPOP-signaling pathway in ccRCC could be suppressed by 6b that inhibits SPOP-mediated protein interactions. Herein, we have established a structure-activity relationship for 6b analogues as SPOP inhibitors. Compound 6lc suppresses the viability and inhibits the colony formation of ccRCC cell lines driven by cytoplasmic SPOP, superior to 6b. Compound 6lc binds

  在几乎所有的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，斑点型POZ蛋白（SPOP）在细胞核中过度表达，并在细胞质中错位，从而导致肾脏肿瘤发生。先前，我们阐明了ccRCC中的致癌SPOP信号通路可能被抑制SPOP介导的蛋白质相互作用的6b所抑制。在这里，我们已经建立了6b类似物作为SPOP抑制剂的构效关系。化合物6lc抑制了活力，并抑制了优于6b的细胞质SPOP驱动的ccRCC细胞系的集落形成。化合物6lc在体外与SPOP蛋白结合，并破坏HEK293T细胞中SPOP与磷酸酶和肌腱蛋白同源物（PTEN）的结合，这引起了可观察到的现象：PTEN泛素化的下降，当ccRCC细胞系以剂量反应方式暴露于6lc时，PTEN和双重特异性磷酸酶7的水平升高，磷酸化AKT和ERK的水平降低。两者合计，化合物6lc是对抗肾肿瘤发生的有效候选物。