4-(4-(3-(2-chloro-6-fluorophenyl)ureido)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(oxetan-3-yl)thiophene-2-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(4-(3-(2-chloro-6-fluorophenyl)ureido)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(oxetan-3-yl)thiophene-2-carboxamide
• 英文别名: 4-(4-{[(2-chloro-6-fluorophenyl)carbamoyl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-N-(oxetan-3-yl)thiophene-2-carboxamide；4-[4-[(2-chloro-6-fluorophenyl)carbamoylamino]pyrazol-1-yl]-N-(oxetan-3-yl)thiophene-2-carboxamide
• 化学式: C₁₈H₁₅ClFN₅O₃S
• 分子量: 435.866
• InChiKey: ANCCTLHKRLRSAF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  97.28
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  、 3-氧杂环丁胺 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 4-(4-(3-(2-chloro-6-fluorophenyl)ureido)-1H-pyrazol-1-yl)-N-(oxetan-3-yl)thiophene-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  噻吩-吡唑脲衍生物作为有效的、口服生物可利用的和异构体选择性 JNK3 抑制剂

  摘要：

  有效的 JNK3 异构体选择性抑制剂是从噻吩-吡唑脲支架开发的。通过利用酶促和基于细胞的测定的结构活性关系 (SAR) 研究，以及体外和体内药物代谢和药代动力学 (DMPK) 研究，开发了具有口服生物利用度和脑渗透能力的强效和高选择性 JNK3 抑制剂。抑制剂17是一种有效的亚型选择性 JNK3 抑制剂（IC 50 = 35 nM），在 374 种野生型激酶的面板分析中仅对 JNK3 具有显着抑制作用，在基于细胞的功能性测定中具有高效力，在人体中具有高稳定性肝微粒体 ( t 1/2= 66 分钟）和干净的 CYP-450 抑制谱，并且具有口服生物利用度和脑渗透性。此外，化合物17和27在人 JNK3 中的共晶结构在 1.84 Å 处解析，这表明这些 JNK3 亚型选择性抑制剂与 ATP 口袋结合，在疏水口袋-I 和疏水口袋-II 中都有相互作用。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00533

文献信息

• Thiophene-Pyrazolourea Derivatives as Potent, Orally Bioavailable, and Isoform-Selective JNK3 Inhibitors
  作者：Yangbo Feng、HaJeung Park、Luke Bauer、Jae Cheon Ryu、Sung OK Yoon

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00533

  日期：2021.1.14

  Potent JNK3 isoform selective inhibitors were developed from a thiophenyl-pyrazolourea scaffold. Through structure activity relationship (SAR) studies utilizing enzymatic and cell-based assays, and in vitro and in vivo drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) studies, potent and highly selective JNK3 inhibitors with oral bioavailability and brain penetrant capability were developed. Inhibitor 17

  有效的 JNK3 异构体选择性抑制剂是从噻吩-吡唑脲支架开发的。通过利用酶促和基于细胞的测定的结构活性关系 (SAR) 研究，以及体外和体内药物代谢和药代动力学 (DMPK) 研究，开发了具有口服生物利用度和脑渗透能力的强效和高选择性 JNK3 抑制剂。抑制剂17是一种有效的亚型选择性 JNK3 抑制剂（IC 50 = 35 nM），在 374 种野生型激酶的面板分析中仅对 JNK3 具有显着抑制作用，在基于细胞的功能性测定中具有高效力，在人体中具有高稳定性肝微粒体 ( t 1/2= 66 分钟）和干净的 CYP-450 抑制谱，并且具有口服生物利用度和脑渗透性。此外，化合物17和27在人 JNK3 中的共晶结构在 1.84 Å 处解析，这表明这些 JNK3 亚型选择性抑制剂与 ATP 口袋结合，在疏水口袋-I 和疏水口袋-II 中都有相互作用。