N-hydroxy-3-(4,6-dimorpholino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 英文名称: N-hydroxy-3-(4,6-dimorpholino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propanamide
• 英文别名: 3-(4,6-dimorpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-N-hydroxypropanamide
• 化学式: C₁₆H₂₃N₇O₄
• 分子量: 377.403
• InChiKey: APMFPVVZBQLMSC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-C]嘧啶 在 羟胺 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.17h， 生成 N-hydroxy-3-(4,6-dimorpholino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  发现新型双重组蛋白脱乙酰基酶和雷帕霉素靶标抑制剂的哺乳动物靶标作为癌症治疗的有前途的策略。

  摘要：

  在本研究中，设计并合成了一系列新型双靶组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）抑制剂，并使用嘧啶-吡唑基药效团附加了HDAC识别帽和异羟肟酸作为锌结合基序。其中12l是对mTOR和HDAC1具有强抑制活性的最佳前导化合物，半数抑制浓度分别为1.2和0.19 nM。Western印迹证实12l可以上调H3和α-微管蛋白的乙酰化作用，并下调mTOR相关的下游介体。12l还可以刺激细胞周期停滞在G0 / G1期并诱导肿瘤细胞凋亡。12l在MM1S异种移植模型中显示出与联合用药相当的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率为72.5％，而不会引起体重和毒性的显着下降。所有结果表明12l可能是治疗血液恶性肿瘤的有希望的双重靶标抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01825

文献信息

• Discovery of Novel Dual Histone Deacetylase and Mammalian Target of Rapamycin Target Inhibitors as a Promising Strategy for Cancer Therapy
  作者：Yong Chen、Xue Yuan、Wanhua Zhang、Minghai Tang、Li Zheng、Fang Wang、Wei Yan、Shengyong Yang、Yuquan Wei、Jun He、Lijuan Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01825

  日期：2019.2.14

  In the present study, a series of novel dual-target histone deacetylase (HDAC) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors were designed and synthesized using pyrimidine-pyrazolyl pharmacophore to append HDAC recognition cap and hydroxamic acid as a zinc-binding motif. Among them, 12l was the optimal lead compound with potent inhibition activities against mTOR and HDAC1 with half-maximal inhibitory

  在本研究中，设计并合成了一系列新型双靶组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）抑制剂，并使用嘧啶-吡唑基药效团附加了HDAC识别帽和异羟肟酸作为锌结合基序。其中12l是对mTOR和HDAC1具有强抑制活性的最佳前导化合物，半数抑制浓度分别为1.2和0.19 nM。Western印迹证实12l可以上调H3和α-微管蛋白的乙酰化作用，并下调mTOR相关的下游介体。12l还可以刺激细胞周期停滞在G0 / G1期并诱导肿瘤细胞凋亡。12l在MM1S异种移植模型中显示出与联合用药相当的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率为72.5％，而不会引起体重和毒性的显着下降。所有结果表明12l可能是治疗血液恶性肿瘤的有希望的双重靶标抑制剂。