(E)-N-(4-methyl-5-(3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-yl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: (E)-N-(4-methyl-5-(3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-yl)acetamide
• 英文别名: N-[4-methyl-5-[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-piperidin-4-ylacetamide
• 化学式: C₂₅H₂₆N₆OS
• 分子量: 458.587
• InChiKey: AVSRROOJMZDFQA-SOFGYWHQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.89
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  95.59
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸 在 HATU 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (E)-N-(4-methyl-5-(3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thiazol-2-yl)-2-(piperidin-4-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现（E）-N-（4-甲基-5-（3-（2-（吡啶-2-基）乙烯基）-1H-吲唑-6-基）噻唑-2-基）-2-（4 -甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（IHMT-TRK-284）是一种新型的口服II型TRK激酶抑制剂，能够克服多种耐药突变体。

  摘要：

  由于融合的NTRK基因在多种癌症中的关键致癌作用，TRK激酶作为一种药物发现靶标已引起广泛关注。从基于吲唑的支架开始，通过具有闭环策略的II型激酶抑制剂片段杂合设计方法，我们发现了一种新型的有效II型TRK激酶抑制剂化合物34（IHMT-TRK-284），其IC 50值为10.5分别为TRKA，B和C的nM，0.7 nM和2.6 nM。此外，当在468种激酶和突变体中进行测试时，它在kinome中显示出极大的选择性（S分数（1）= 0.02在1μM时）。重要的是34可以克服ATP结合袋中的V573M和F589L以及DFG区中的G667C / S等耐药突变体。在体内，34种在小鼠，大鼠和狗等不同物种中表现出良好的PK分布。它还在TRKA / B / C，TRKA突变体和KM-12-LUC细胞介导的小鼠模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效。针对临床上重要的TRK突变体的有效活性，加上良好的体内PK

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112744

文献信息

• INDAZOLE KINASE INHIBITOR AND USE THEREOF
  申请人：Tarapeutics Science Inc.

  公开号：EP3878841A1

  公开（公告）日：2021-09-15

  The present invention relates to a kinase inhibitor, comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester, acid, metabolite or prodrug thereof. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the kinase inhibitor, as well as to using said compounds and compositions to inhibit cKIT (especially mutant cKIT/T670I), FLT3 (comprising mutant FLT3-ITD), PDGFRa⊥, PDGFRa┬, and/or VEGFR2 kinase activity in cells or a subject, and/or to a use and method for preventing or treating disorders related to cKIT (especially mutant cKIT/T670I), FLT3 (comprising mutant FLT3-ITD), PDGFR3⊥, PDGFRa┬, and/or VEGFR2 activity in a subject. (I)

  本发明涉及一种激酶抑制剂，包括由式（I）代表的化合物或其药学上可接受的盐、溶液剂、酯、酸、代谢物或原药。本发明进一步涉及包含激酶抑制剂的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物抑制 cKIT（尤其是突变体 cKIT/T670I）、FLT3（包括突变体 FLT3-ITD）、PDGFRa⊥、PDGFRa┬、和/或 VEGFR2 激酶活性，和/或预防或治疗与 cKIT（尤其是突变型 cKIT/T670I）、FLT3（包括突变型 FLT3-ITD）、PDGFR3⊥、PDGFRa┬和/或 VEGFR2 活性有关的疾病的用途和方法。(I)