3-chloro-9-methoxy-6-(3-(piperazin-1-yl)propyl)-5H-pyrido[3',2':4,5]cyclopenta[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 3-chloro-9-methoxy-6-(3-(piperazin-1-yl)propyl)-5H-pyrido[3',2':4,5]cyclopenta[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-dione
• 英文别名: 3-chloro-9-methoxy-6-(3-(piperazin-1-yl)propyl)-5H-pyrido[3‘,2’:4,5]cyclopenta[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-dione；5-Chloro-14-methoxy-9-(3-piperazin-1-ylpropyl)-9,12-diazatetracyclo[8.7.0.02,7.011,16]heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaene-8,17-dione；5-chloro-14-methoxy-9-(3-piperazin-1-ylpropyl)-9,12-diazatetracyclo[8.7.0.02,7.011,16]heptadeca-1(10),2(7),3,5,11(16),12,14-heptaene-8,17-dione
• 化学式: C₂₃H₂₃ClN₄O₃
• 分子量: 438.914
• InChiKey: AXKNBHWUHFNTIR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-甲氧基-3-甲基-2-吡啶甲腈 在 selenium(IV) oxide 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 109.5h， 生成 3-chloro-9-methoxy-6-(3-(piperazin-1-yl)propyl)-5H-pyrido[3',2':4,5]cyclopenta[1,2-c]isoquinoline-5,11(6H)-dione
  参考文献：
  名称：

  氯化和氟化的7-氮杂腺苷异喹啉类化合物作为抑制拓扑异构酶I的有效细胞毒性抗癌药的设计与合成。

  摘要：

  7-氮杂腺苷异喹啉是细胞毒性拓扑异构酶I（Top1）抑制剂。以前报道的代表带有一个3-硝基基团。本报告记录了潜在的具有遗传毒性的3-硝基被3-氯和3-氟取代基取代，从而导致在人类癌细胞培养物中具有高Top1抑制活性和强细胞毒性的化合物，并降低了动物模型的致死率。一些新的Top1抑制剂还具有对酪氨酰DNA磷酸二酯酶1（TDP1）和酪氨酰DNA磷酸二酯酶2（TDP2）的中等抑制活性，这两种酶都参与了由Top1抑制剂引起的DNA损伤修复，并且它们产生的DNA明显更多。在癌细胞中的损伤要比正常细胞中的损伤大。18种新化合物的细胞毒性平均图中点（MGM）GI 50值在亚微摩尔（0.033–0.630μM）范围内。化合物16b和17b在人类癌细胞培养物中最有效，其MGM GI 50值分别为0.063和0.033μM。通过分子建模研究了与Top1和TDP1可能的结合模式。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01870

文献信息

• Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：US10875860B2

  公开（公告）日：2020-12-29

  Tyrosyl-DNA Phosphodiesterases 1 and 2 (Tdp1 and Tdp2) can repair damaged DNA resulting from topoisomerase inhibitors (e.g. Top1) and a variety of other DNA-damaging agents. 7-Azaindenoisoquinolines that are inhibitors of each of Top1, Tdp1 and Tdp2 are disclosed. Also described are methods for preparing azaindenoisoquinoline and methods for treating patients of a cancer using the disclosed azaindenoisoquinoline compounds or a pharmaceutical formulation thereof.

  酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶 1 和 2（Tdp1 和 Tdp2）可以修复拓扑异构酶抑制剂（如 Top1）和其他多种 DNA 损伤剂造成的受损 DNA。7-Azaindenoisoquinolines 是 Top1、Tdp1 和 Tdp2 的抑制剂。还描述了制备偶氮亚氨基异喹啉的方法和使用所公开的偶氮亚氨基异喹啉化合物或其药物制剂治疗癌症患者的方法。
• AZAINDENOISOQUINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：US20200095243A1

  公开（公告）日：2020-03-26

  Tyrosyl-DNA Phosphodiesterases 1 and 2 (Tdp1 and Tdp2) can repair damaged DNA resulting from topoisomerase inhibitors (e.g. Top1) and a variety of other DNA-damaging agents. 7-Azaindenoisoquinolines that are inhibitors of each of Top1, Tdp1 and Tdp2 are disclosed. Also described are methods for preparing azaindenoisoquinoline and methods for treating patients of a cancer using the disclosed azaindenoisoquinoline compounds or a pharmaceutical formulation thereof.
• PATIENT SELECTION FOR TREATMENT OF MYC POSITIVE CANCERS WITH INDENOISOQUINOLINES
  申请人：Purdue Research Foundation

  公开号：US20210382058A1

  公开（公告）日：2021-12-09

  The present disclosure is directed to a method for selecting a patient with cancer for treatment with a compound of formula (I) by determining if the patient's cancer cells are MYC-positive and when the MYC promoter sequence in those cancer cells contains a nucleic acid sequence capable of forming a MYC G-quadruplex (MYC G4) (i.e. are MYC G4-positive) and treating the patient with a compound of formula (I).
• Design and Synthesis of Chlorinated and Fluorinated 7-Azaindenoisoquinolines as Potent Cytotoxic Anticancer Agents That Inhibit Topoisomerase I
  作者：Mohamed S. A. Elsayed、Yafan Su、Ping Wang、Taresh Sethi、Keli Agama、Azhar Ravji、Christophe E. Redon、Evgeny Kiselev、Katharine A. Horzmann、Jennifer L. Freeman、Yves Pommier、Mark Cushman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01870

  日期：2017.7.13

  The 7-azaindenoisoquinolines are cytotoxic topoisomerase I (Top1) inhibitors. Previously reported representatives bear a 3-nitro group. The present report documents the replacement of the potentially genotoxic 3-nitro group by 3-chloro and 3-fluoro substituents, resulting in compounds with high Top1 inhibitory activities and potent cytotoxicities in human cancer cell cultures and reduced lethality

  7-氮杂腺苷异喹啉是细胞毒性拓扑异构酶I（Top1）抑制剂。以前报道的代表带有一个3-硝基基团。本报告记录了潜在的具有遗传毒性的3-硝基被3-氯和3-氟取代基取代，从而导致在人类癌细胞培养物中具有高Top1抑制活性和强细胞毒性的化合物，并降低了动物模型的致死率。一些新的Top1抑制剂还具有对酪氨酰DNA磷酸二酯酶1（TDP1）和酪氨酰DNA磷酸二酯酶2（TDP2）的中等抑制活性，这两种酶都参与了由Top1抑制剂引起的DNA损伤修复，并且它们产生的DNA明显更多。在癌细胞中的损伤要比正常细胞中的损伤大。18种新化合物的细胞毒性平均图中点（MGM）GI 50值在亚微摩尔（0.033–0.630μM）范围内。化合物16b和17b在人类癌细胞培养物中最有效，其MGM GI 50值分别为0.063和0.033μM。通过分子建模研究了与Top1和TDP1可能的结合模式。