N-methyl-4-(pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-methyl-4-(pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: N-Methyl-4-(pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-amine；N-methyl-4-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-ylpyrimidin-2-amine
• 化学式: C₁₁H₁₀N₆
• 分子量: 226.241
• InChiKey: AXNJRTBQYGIJON-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  68
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (E)-3-(dimethylamino)-1-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-ylprop-2-en-1-one 在 sodium hydride 、 三氯氧磷 作用下， 以 melt 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 2.17h， 生成 N-methyl-4-(pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  选择性和配体高效的 DYRK 抑制剂的发现和表征

  摘要：

  双特异性酪氨酸调节激酶​​ 1A (DYRK1A) 调节大脑发育过程中神经元祖细胞的增殖和分化。因此，DYRK1A 作为治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病（AD）和唐氏综合症）的靶标引起了人们的兴趣。最近，DYRK1A 的抑制已被研究为糖尿病的潜在治疗方法，而 DYRK1A 作为细胞周期介质的作用引起了人们对肿瘤适应症的兴趣。构效关系（SAR）分析与高分辨率X射线晶体学相结合，产生了一系列吡唑并[1,5- b ]哒嗪抑制剂，具有优异的配体效率、良好的理化性质以及对其他药物的高度选择性。激酶。化合物11表现出良好的渗透性和细胞活性，且无需 P-糖蛋白，从而扩展了11在体内环境中的效用。这些吡唑并[1,5- b ]哒嗪是发现治疗与 DYRK1A 功能相关疾病的新疗法的可行的先导系列。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01115

文献信息

• Selectivity and Physicochemical Optimization of Repurposed Pyrazolo[1,5-<i>b</i>]pyridazines for the Treatment of Human African Trypanosomiasis
  作者：Westley F. Tear、Seema Bag、Rosario Diaz-Gonzalez、Gloria Ceballos-Pérez、Domingo I. Rojas-Barros、Carlos Cordon-Obras、Guiomar Pérez-Moreno、Raquel García-Hernández、Maria Santos Martinez-Martinez、Luis Miguel Ruiz-Perez、Francisco Gamarro、Dolores Gonzalez Pacanowska、Conor R. Caffrey、Lori Ferrins、Pilar Manzano、Miguel Navarro、Michael P. Pollastri

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01741

  日期：2020.1.23

  From a high-throughput screen of 42 444 known human kinases inhibitors, a pyrazolo[1,5-b]pyridazine scaffold was identified to begin optimization for the treatment of human African trypanosomiasis. Previously reported data for analogous compounds against human kinases GSK-3 beta, CDK-2, and CDK-4 were leveraged to try to improve the selectivity of the series, resulting in 23a which showed selectivity for T. b. brucei over these three human enzymes. In parallel, properties known to influence the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) profile of the series were optimized resulting in 20g being progressed into an efficacy study in mice. Though 20g showed toxicity in mice, it also demonstrated CNS penetration in a PK study and significant reduction of parasitemia in four out of the six mice.