N-methyl-8-(methylsulfanyl)-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzothiazole-6-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻唑类
• 英文名称: N-methyl-8-(methylsulfanyl)-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzothiazole-6-carboxamide
• 英文别名: N-methyl-8-(methylsulfanyl)-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzisothiazole-6-carboxamide；N-methyl-8-methylsulfanyl-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzothiazole-6-carboxamide
• 化学式: C₁₂H₁₂N₂OS₃
• 分子量: 296.438
• InChiKey: BAXXRIGYAIVSDC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 8-(methylsulfanyl)-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzothiazole-6-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 水 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 N-methyl-8-(methylsulfanyl)-4,5-dihydrothieno[3,4-g][1,2]benzothiazole-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  选择性CDK8 / 19双重抑制剂的设计和合成：4,5-二氢噻吩并[3'，4'：3,4]苯并[1,2-d]异噻唑衍生物的发现。

  摘要：

  为了开发一系列新型的CDK8 / 19双重抑制剂，我们使用基于对接模型的基于结构的药物设计，该模型基于化合物4,5-二氢咪唑并[3'，4'：3,4]苯并[1,2- d]异噻唑16与CDK8结合。我们设计了各种带有羧酰胺基团的[5,6,5]融合的三环支架，以维持与CDK8激酶铰链区中Ala100的骨架CO和NH的预期相互作用。我们发现4,5-二氢噻吩并[3'，4'：3,4]苯并[1,2-d]异噻唑衍生物29a在两种CDK8 / 19中均表现出特别有效的酶抑制活性（CDK8 IC50：0.76nM，CDK19 IC50 ：1.7nM）。为了提高该化合物的理化性质和激酶选择性，我们将取代的3-吡啶氧基引入了支架的8位。所得优化化合物52h显示出出色的体外效能（CDK8 IC50：0。46nM，CDK19 IC50：0.99nM），理化性质和激酶选择性（仅5种激酶在300nM时未结合分数低于35％

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.02.038

文献信息

• FUSED HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP3133075B1

  公开（公告）日：2020-12-30
• US9745325B2
  申请人：——

  公开号：US9745325B2

  公开（公告）日：2017-08-29
• Design and synthesis of selective CDK8/19 dual inhibitors: Discovery of 4,5-dihydrothieno[3′,4′:3,4]benzo[1,2- d ]isothiazole derivatives
  作者：Koji Ono、Hiroshi Banno、Masanori Okaniwa、Takaharu Hirayama、Naoki Iwamura、Yukiko Hikichi、Saomi Murai、Maki Hasegawa、Yuka Hasegawa、Kazuko Yonemori、Akito Hata、Kazunobu Aoyama、Douglas R. Cary

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.02.038

  日期：2017.4

  explain the highly specific kinase activity profile found for this compound, based on the interaction of the pyridyl group of 52h interacting with Met174 of the CDK8 DMG activation loop. In vitro pharmacological evaluation of 52h revealed potent suppression of phosphorylated STAT1 in various cancer cells. The high oral bioavailability found for this compound enabled in vivo studies, in which we demonstrated

  为了开发一系列新型的CDK8 / 19双重抑制剂，我们使用基于对接模型的基于结构的药物设计，该模型基于化合物4,5-二氢咪唑并[3'，4'：3,4]苯并[1,2- d]异噻唑16与CDK8结合。我们设计了各种带有羧酰胺基团的[5,6,5]融合的三环支架，以维持与CDK8激酶铰链区中Ala100的骨架CO和NH的预期相互作用。我们发现4,5-二氢噻吩并[3'，4'：3,4]苯并[1,2-d]异噻唑衍生物29a在两种CDK8 / 19中均表现出特别有效的酶抑制活性（CDK8 IC50：0.76nM，CDK19 IC50 ：1.7nM）。为了提高该化合物的理化性质和激酶选择性，我们将取代的3-吡啶氧基引入了支架的8位。所得优化化合物52h显示出出色的体外效能（CDK8 IC50：0。46nM，CDK19 IC50：0.99nM），理化性质和激酶选择性（仅5种激酶在300nM时未结合分数低于35％