Fmoc-Lys(Me)₃-OH

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: Fmoc-Lys(Me)₃-OH
• 英文别名: [(5S)-5-carboxy-5-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentyl]-trimethylazanium
• 化学式: C₂₄H₃₁N₂O₄
• 分子量: 411.521
• InChiKey: BBEFGWXHNDOXLR-QFIPXVFZSA-O

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Fmoc-Lys(Me)₃-OH 在 哌啶 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 [(S)-5-amino-6-(4-{1-[2,4-dichloro-3-(2,4-dimethyl-quinolin-8-yloxymethyl)-benzenesulfonylamino]-cyclopentanecarbonyl}piperazin-1-yl)-6-oxo-hexyl]-trimethyl-ammonium
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Novel Sulfonamide-Containing Bradykinin hB₂ Receptor Antagonists. 2. Synthesis and Structure−Activity Relationships of α,α-Cycloalkylglycine Sulfonamides

  摘要：

  Recently we reported on the design and synthesis of a novel class of selective nonpeptide bradykinin (BK) B-2 receptor antagonists (J. Med. Chem. 2006, 3602-3613). This work led to the discovery of MEN 15442, an antagonist with subnanomolar affinity for the human B2 receptor (hB2R), which also displayed significant and prolonged activity in vivo (for up to 210 min) against BK-induced bronchoconstriction in the guinea-pig at a dose of 300 nmol/kg (it), while demonstrating only a slight effect on BK-induced hypotension. Here we describe the further optimization of this series of compounds aimed at maximizing the effect on bronchoconstriction and minimizing the effect on hypotension, with a view to developing topically delivered drugs for airway diseases. The work led to the discovery of MEN 16132, a compound which, after intratracheal or aerosol administration, inhibited, in a dose-dependent manner, BK-induced bronchoconstricton in the airways, while showing minimal systemic activity. This compound was selected as a preclinical candidate for the topical treatment of airway diseases involving kinin B2 receptor stimulation.

  DOI：

  10.1021/jm061143k
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-6-(dimethylamino)hexanoic acid 、 碘甲烷 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以59%的产率得到Fmoc-Lys(Me)₃-OH
  参考文献：
  名称：

  发现EED拟肽配体作为PRC2的变构抑制剂

  摘要：

  EED在多梳阻抑复合物2（PRC2）中的功能是由蛋白质-蛋白质相互作用的复杂网络介导的。通过甲基化蛋白与胚胎外胚层发育（EED）芳香笼的结合，PRC2的变构活化对于充分催化活性至关重要，但是该调控的细节尚未完全了解。EED对PRC2活性产物组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）的认识，刺激了邻近核小体的PRC2甲基转移酶活性，导致H3K27me3繁殖，并最终导致了基因阻遏。通过结合组合化学和基于结构的设计，我们优化了一种低亲和力的甲基化jumonji，富含AT的相互作用域2（Jarid2）肽与一个更小，更有效的拟肽配体（K d= EED芳族笼的1.14±0.14μM）。我们的策略说明了应用组合化学实现配体效价和性能优化的有效性。此外，所得配体UNC5114和UNC5115证明，EED读者功能的定向破坏可导致PRC2催化活性的变构抑制。

  DOI：

  10.1021/acscombsci.6b00174

文献信息

• Discovery of Peptidomimetic Ligands of EED as Allosteric Inhibitors of PRC2
  作者：Kimberly D. Barnash、Juliana The、Jacqueline L. Norris-Drouin、Stephanie H. Cholensky、Beau M. Worley、Fengling Li、Jacob I. Stuckey、Peter J. Brown、Masoud Vedadi、Cheryl H. Arrowsmith、Stephen V. Frye、Lindsey I. James

  DOI：10.1021/acscombsci.6b00174

  日期：2017.3.13

  combinatorial chemistry and structure-based design, we optimized a low-affinity methylated jumonji, AT-rich interactive domain 2 (Jarid2) peptide to a smaller, more potent peptidomimetic ligand (Kd = 1.14 ± 0.14 μM) of the aromatic cage of EED. Our strategy illustrates the effectiveness of applying combinatorial chemistry to achieve both ligand potency and property optimization. Furthermore, the resulting

  EED在多梳阻抑复合物2（PRC2）中的功能是由蛋白质-蛋白质相互作用的复杂网络介导的。通过甲基化蛋白与胚胎外胚层发育（EED）芳香笼的结合，PRC2的变构活化对于充分催化活性至关重要，但是该调控的细节尚未完全了解。EED对PRC2活性产物组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）的认识，刺激了邻近核小体的PRC2甲基转移酶活性，导致H3K27me3繁殖，并最终导致了基因阻遏。通过结合组合化学和基于结构的设计，我们优化了一种低亲和力的甲基化jumonji，富含AT的相互作用域2（Jarid2）肽与一个更小，更有效的拟肽配体（K d= EED芳族笼的1.14±0.14μM）。我们的策略说明了应用组合化学实现配体效价和性能优化的有效性。此外，所得配体UNC5114和UNC5115证明，EED读者功能的定向破坏可导致PRC2催化活性的变构抑制。
• Synthesis and biological evaluation of analogues of the potent ADAM8 inhibitor cyclo(RLsKDK) for the treatment of inflammatory diseases and cancer metastasis
  作者：Victor Yim、Anaïs F.M. Noisier、Kuo-yuan Hung、Jörg W. Bartsch、Uwe Schlomann、Margaret A. Brimble

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.06.042

  日期：2016.9

  inflammatory diseases and cancer metastasis. The cyclic peptide cyclo(RLsKDK) has been shown to inhibit the enzymatic activity of ADAM8 with high specificity and potency. Herein we report a structure-activity relationship (SAR) study of cyclo(RLsKDK) that involves the synthesis and biological evaluation of the lead compound and structural analogues thereof. This study provides insight into the ligand-receptor

  金属蛋白酶ADAM8在发炎性疾病和癌症转移的发展中起关键作用。环状肽环（RLsKDK）已显示出以高特异性和高强度抑制ADAM8的酶活性。本文中，我们报道了环（RLsKDK）的结构-活性关系（SAR）研究，该研究涉及铅化合物及其结构类似物的合成和生物学评估。这项研究提供了对控制环（RLsKDK）与ADAM8 Disintegrin域结合的配体-受体相互作用的深刻见解，并为开发炎性疾病和癌症转移的新疗法奠定了基础。
• Lysine <i>N</i>^ε-Trimethylation, a Tool for Improving the Selectivity of Antimicrobial Peptides
  作者：María Fernández-Reyes、Dolores Díaz、Beatriz G. de la Torre、Ania Cabrales-Rico、Mariona Vallès-Miret、Jesús Jiménez-Barbero、David Andreu、Luis Rivas

  DOI：10.1021/jm100261r

  日期：2010.8.12

  indicates a slight decrease in the α-helical content of the modified peptides, particularly in the N-terminal region. Trimethylation also enhances the proteolytic stability of mono- and bis-trimethylated analogues by 2−3-fold. Although it tends to lower antimicrobial activity in absolute terms, trimethylation causes an even higher decrease in hemolytic activity and therefore results in improved selectivity

  赖氨酸的效果Ñ ε -trimethylation在抗微生物杀菌肽A-蜂毒肽杂合肽KWKLFKKIGAVLKVL酰胺的选定位置进行了研究。所有五个单三甲基化，四个双三甲基化加上全三甲基化的类似物均已合成并测试了对利什曼原虫的抗菌活性寄生虫和革兰氏阳性和阴性细菌，以及羊红细胞的溶血作为细胞毒性的量度。三甲基化对所选类似物溶液构象的影响已通过NMR进行了评估，这表明修饰肽的α-螺旋含量（尤其是在N端区域）略有下降。三甲基化还可以将单和双三甲基化类似物的蛋白水解稳定性提高2-3倍。尽管从绝对意义上讲它倾向于降低抗菌活性，但是三甲基化会导致更高的溶血活性降低，因此提高了对几种类似物的选择性。位置6的单三甲基化类似物显示出对利什曼原虫和原生动物的整体最佳选择性鲍曼不动杆菌是临床上日益受到关注的革兰氏阴性细菌。
• Multiplexed Small‐Molecule‐Ligand Binding Assays by Affinity Labeling and DNA Sequence Analysis**
  作者：Bo Cai、Casey J. Krusemark

  DOI：10.1002/anie.202113515

  日期：2022.1.17

  The affinity labeling of DNA-barcoded ligands to target proteins allows ligand-binding assays using DNA as a label. Pooled sample manipulation and DNA sequence detection enabled by DNA encoding yields quantitative binding assays amenable to both ligand displacement and direct binding formats.

  DNA 条形码配体与靶蛋白的亲和标记允许使用 DNA 作为标记进行配体结合测定。通过 DNA 编码实现的混合样品操作和 DNA 序列检测可产生适合配体置换和直接结合形式的定量结合测定。
• Comparison of Molecular Recognition of Trimethyllysine and Trimethylthialysine by Epigenetic Reader Proteins
  作者：Jordi C. J. Hintzen、Jordi Poater、Kiran Kumar、Abbas H. K. Al Temimi、Bas J. G. E. Pieters、Robert S. Paton、F. Matthias Bickelhaupt、Jasmin Mecinović

  DOI：10.3390/molecules25081918

  日期：——

  Gaining a fundamental insight into the biomolecular recognition of posttranslationally modified histones by epigenetic reader proteins is of crucial importance to understanding the regulation of the activity of human genes. Here, we seek to establish whether trimethylthialysine, a simple trimethyllysine analogue generated through cysteine alkylation, is a good trimethyllysine mimic for studies on molecular recognition by reader proteins. Histone peptides bearing trimethylthialysine and trimethyllysine were examined for binding with five human reader proteins employing a combination of thermodynamic analyses, molecular dynamics simulations and quantum chemical analyses. Collectively, our experimental and computational findings reveal that trimethylthialysine and trimethyllysine exhibit very similar binding characteristics for the association with human reader proteins, thereby justifying the use of trimethylthialysine for studies aimed at dissecting the origin of biomolecular recognition in epigenetic processes that play important roles in human health and disease.

  深入了解表观遗传阅读蛋白对后翻译修饰组蛋白的生物分子识别，对于理解人类基因活性的调节至关重要。在这里，我们试图确定是否三甲基硫基赖氨酸，一种通过半胱氨酸烷基化生成的简单的三甲基赖氨酸类似物，是用于研究阅读蛋白分子识别的良好的三甲基赖氨酸模拟物。利用热力学分析、分子动力学模拟和量子化学分析的组合，研究了带有三甲基硫基赖氨酸和三甲基赖氨酸的组蛋白肽与五种人类阅读蛋白的结合。我们的实验和计算结果表明，三甲基硫基赖氨酸和三甲基赖氨酸表现出非常相似的结合特性，因此证明了使用三甲基硫基赖氨酸进行研究的合理性，旨在剖析表观遗传过程中生物分子识别的起源，这在人类健康和疾病中发挥着重要作用。