3-((1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2(9H)-yl)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 哈马拉生物碱
• 英文名称: 3-((1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2(9H)-yl)propanoic acid
• 英文别名: 3-[(1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]propanoic acid
• 化学式: C₂₁H₂₁ClN₂O₂
• 分子量: 368.863
• InChiKey: BGWIRVUOHABHMB-LRTDBIEQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  56.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-alpha-甲基色胺 在 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 3-((1R,3R)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-2(9H)-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  （E）-3-（3,5-Difluoro-4-（（1 R，3 R）-2-（2-fluoro-2-methylpropyl）-3-methyl-2,3的新型结合基序的优化，4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4- b ]吲哚-1-基）苯基）丙烯酸（AZD9496），有效且可口服的选择性雌激素受体下调剂和拮抗剂

  摘要：

  描述了具有与肌内SERD氟维司群同等效力和临床前药理作用的口服生物利用型选择性雌激素受体下调剂（SERD）的发现。定向筛选确定了1-芳基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4- b ]吲哚基序为新型的药物样ER配体。借助于与ER构建体结合的新型配体的晶体结构，药物化学迭代导致（E）-3-（3,5-difluoro-4-（（1 R，3 R）-2-（2-fluoro-2 -甲基丙基）-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶基[3,4- b ]吲哚-1-基）苯基）丙烯酸（30b（AZD9496），这是一项临床前物种具有较高口服生物利用度的临床候选药物，目前正在治疗晚期雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的I期临床试验中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00984

文献信息

• Optimization of a Novel Binding Motif to (<i>E</i>)-3-(3,5-Difluoro-4-((1<i>R</i>,3<i>R</i>)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1<i>H</i>-pyrido[3,4-<i>b</i>]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist
  作者：Chris De Savi、Robert H. Bradbury、Alfred A. Rabow、Richard A. Norman、Camila de Almeida、David M. Andrews、Peter Ballard、David Buttar、Rowena J. Callis、Gordon S. Currie、Jon O. Curwen、Chris D. Davies、Craig S. Donald、Lyman J. L. Feron、Helen Gingell、Steven C. Glossop、Barry R. Hayter、Syeed Hussain、Galith Karoutchi、Scott G. Lamont、Philip MacFaul、Thomas A. Moss、Stuart E. Pearson、Michael Tonge、Graeme E. Walker、Hazel M. Weir、Zena Wilson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00984

  日期：2015.10.22

  The discovery of an orally bioavailable selective estrogen receptor downregulator (SERD) with equivalent potency and preclinical pharmacology to the intramuscular SERD fulvestrant is described. A directed screen identified the 1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole motif as a novel, druglike ER ligand. Aided by crystal structures of novel ligands bound to an ER construct, medicinal chemistry

  描述了具有与肌内SERD氟维司群同等效力和临床前药理作用的口服生物利用型选择性雌激素受体下调剂（SERD）的发现。定向筛选确定了1-芳基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶并[3,4- b ]吲哚基序为新型的药物样ER配体。借助于与ER构建体结合的新型配体的晶体结构，药物化学迭代导致（E）-3-（3,5-difluoro-4-（（1 R，3 R）-2-（2-fluoro-2 -甲基丙基）-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-吡啶基[3,4- b ]吲哚-1-基）苯基）丙烯酸（30b（AZD9496），这是一项临床前物种具有较高口服生物利用度的临床候选药物，目前正在治疗晚期雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的I期临床试验中进行评估。