2-bromo-N-(5-bromo-2-cyanophenyl)-2-methylpropanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-bromo-N-(5-bromo-2-cyanophenyl)-2-methylpropanamide
• 化学式: C₁₁H₁₀Br₂N₂O
• 分子量: 346.021
• InChiKey: OBYIIZBIVYWWJG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  52.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-bromo-N-(5-bromo-2-cyanophenyl)-2-methylpropanamide 在 diisopropyl azodicarboxylate-triphenylphosphine 、 silver(l) oxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  确定有效，选择性和有效的磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂治疗免疫性疾病。

  摘要：

  PI3Kδ在控制免疫细胞功能中起着重要作用，因此已被确定为治疗免疫疾病的潜在靶标。本文重点介绍了我们在鉴定有效，选择性和有效的PI3Kδ抑制剂方面的工作。通过仔细的SAR，用简单的氯或三氟甲基成功取代了极性吡唑基团，从而改善了Caco-2的通透性，降低了Caco-2的外排量，降低了hERG PC的活性，并提高了选择性，同时保持了CD69 hWB分析的效力。然后对芳基取代进行优化，确定了一个4'-CN基团，该基团改善了人/啮齿动物在微粒体代谢稳定性方面的相关性。我们的先导分子在PK / PD分析中非常有效，在小鼠胶原蛋白诱发的关节炎模型中非常有效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00618
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-溴苯腈 、 2-溴-2-甲基丙酰溴 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-bromo-N-(5-bromo-2-cyanophenyl)-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  确定有效，选择性和有效的磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂治疗免疫性疾病。

  摘要：

  PI3Kδ在控制免疫细胞功能中起着重要作用，因此已被确定为治疗免疫疾病的潜在靶标。本文重点介绍了我们在鉴定有效，选择性和有效的PI3Kδ抑制剂方面的工作。通过仔细的SAR，用简单的氯或三氟甲基成功取代了极性吡唑基团，从而改善了Caco-2的通透性，降低了Caco-2的外排量，降低了hERG PC的活性，并提高了选择性，同时保持了CD69 hWB分析的效力。然后对芳基取代进行优化，确定了一个4'-CN基团，该基团改善了人/啮齿动物在微粒体代谢稳定性方面的相关性。我们的先导分子在PK / PD分析中非常有效，在小鼠胶原蛋白诱发的关节炎模型中非常有效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00618

文献信息

• [EN] BICYCLIC HETEROARYL AMINE COMPOUNDS AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS AMINE HÉTÉROARYLES BICYCLIQUES UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA PI3K
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016064957A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  Disclosed are compounds of Formula (I) or a salt thereof; wherein: X is N or CH; Q1 is: (i) C1, Br, I, -CN, -CH3, or -CF3; (ii) a 5-membered heteroaryl selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl; (iii) a 6?membered heteroaryl selected from pyridinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl; or (iv) a bicyclic heteroaryl selected from indolyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl and benzo[d]oxazolyl; wherein each of said 5-membered, 6-membered, and bicyclic heteroaryl is substituted with zero to 1 Ra and zero to 1 Rb; and R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, and Rb are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as modulators of PI3K, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing inflammatory and autoimmune diseases.

  公开了Formula (I)或其盐的化合物；其中：X为N或CH；Q1为：(i) C1、Br、I、-CN、-CH3或-CF3；(ii)从吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基中选择的5-成员杂芳基；(iii)从吡啶基、吡啶嗪基和嘧啶基中选择的6-成员杂芳基；或(iv)从吲哚基、吡咯吡啶基、吡唑吡啶基和苯并[d]噁唑基中选择的双环杂芳基；其中所述的5-成员、6-成员和双环杂芳基中的每一个都被零至1个Ra和零至1个Rb取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb在此处被定义。还公开了使用这些化合物作为PI3K调节剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓炎症性和自身免疫性疾病方面是有用的。
• Identification of highly potent and selective PI3Kδ inhibitors
  作者：David Marcoux、Lan-Ying Qin、Zheming Ruan、Qing Shi、Qian Ruan、Carolyn Weigelt、Hongchen Qiu、Gary Schieven、John Hynes、Rajeev Bhide、Michael Poss、Joseph Tino

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.01.077

  日期：2017.7

  Selective PI3Kδ inhibitors have recently been hypothesized to be appropriate immunosuppressive agents for the treatment of immunological disorders such as rheumatoid arthritis. However, few reports have highlighted molecules that are highly selective for PI3Kδ over the other PI3K isoforms. In this letter, isoform and kinome selective PI3Kδ inhibitors are presented. The Structural Activity Relationship

  最近，选择性PI3Kδ抑制剂被认为是用于治疗免疫性疾病如类风湿性关节炎的合适免疫抑制剂。但是，很少有报道强调对PI3Kδ相对于其他PI3K同种型具有高度选择性的分子。在这封信中，介绍了同工型和激酶组选择性PI3Kδ抑制剂。概述了导致这种分子的结构活性关系。
• BICYCLIC HETEROARYL AMINE COMPOUNDS AS PI3K INHIBITORS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP3209664B1

  公开（公告）日：2020-06-03
• BICYCLIC HETEROARYL AMINE COMPOUNDS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20170355707A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  Disclosed are compounds of Formula (I) or a salt thereof; wherein: X is N or CH; Q 1 is: (i) Cl, Br, I, —CN, —CH 3 , or —CF 3 ; (ii) a 5-membered heteroaryl selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl; (iii) a 6?membered heteroaryl selected from pyridinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl; or (iv) a bicyclic heteroaryl selected from indolyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl and benzo[d]oxazolyl; wherein each of said 5-membered, 6-membered, and bicyclic heteroaryl is substituted with zero to 1 R a and zero to 1 R b ; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R a , and R b are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as modulators of PI3K, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing inflammatory and autoimmune diseases.
• Identification of a Potent, Selective, and Efficacious Phosphatidylinositol 3-Kinase δ (PI3Kδ) Inhibitor for the Treatment of Immunological Disorders
  作者：Qingjie Liu、Qing Shi、David Marcoux、Douglas G. Batt、Lyndon Cornelius、Lan-Ying Qin、Zheming Ruan、James Neels、Myra Beaudoin-Bertrand、Anurag S. Srivastava、Ling Li、Robert J. Cherney、Hua Gong、Scott H. Watterson、Carolyn Weigelt、Kathleen M. Gillooly、Kim W. McIntyre、Jenny H. Xie、Mary T. Obermeier、Aberra Fura、Bogdan Sleczka、Kevin Stefanski、R. M. Fancher、Shweta Padmanabhan、Thatipamula RP、Ipsit Kundu、Kallem Rajareddy、Rodney Smith、James K. Hennan、Dezhi Xing、Jingsong Fan、Paul C. Levesque、Qian Ruan、Sidney Pitt、Rosemary Zhang、Donna Pedicord、Jie Pan、Melissa Yarde、Hao Lu、Jonathan Lippy、Christine Goldstine、Stacey Skala、Richard A. Rampulla、Arvind Mathur、Anuradha Gupta、Pirama Nayagam Arunachalam、John S. Sack、Jodi K. Muckelbauer、Mary Ellen Cvijic、Luisa M. Salter-Cid、Rajeev S. Bhide、Michael A. Poss、John Hynes、Percy H. Carter、John E. Macor、Stefan Ruepp、Gary L. Schieven、Joseph A. Tino

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00618

  日期：2017.6.22

  disorders. This article highlights our work toward the identification of a potent, selective, and efficacious PI3Kδ inhibitor. Through careful SAR, the successful replacement of a polar pyrazole group by a simple chloro or trifluoromethyl group led to improved Caco-2 permeability, reduced Caco-2 efflux, reduced hERG PC activity, and increased selectivity profile while maintaining potency in the CD69 hWB

  PI3Kδ在控制免疫细胞功能中起着重要作用，因此已被确定为治疗免疫疾病的潜在靶标。本文重点介绍了我们在鉴定有效，选择性和有效的PI3Kδ抑制剂方面的工作。通过仔细的SAR，用简单的氯或三氟甲基成功取代了极性吡唑基团，从而改善了Caco-2的通透性，降低了Caco-2的外排量，降低了hERG PC的活性，并提高了选择性，同时保持了CD69 hWB分析的效力。然后对芳基取代进行优化，确定了一个4'-CN基团，该基团改善了人/啮齿动物在微粒体代谢稳定性方面的相关性。我们的先导分子在PK / PD分析中非常有效，在小鼠胶原蛋白诱发的关节炎模型中非常有效。