N-(4-methylthiazol-2-yl)-2-(naphthalen-1-yl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: N-(4-methylthiazol-2-yl)-2-(naphthalen-1-yl)acetamide
• 英文别名: N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-naphthalen-1-ylacetamide
• 化学式: C₁₆H₁₄N₂OS
• 分子量: 282.366
• InChiKey: UIFYICQVSMUITK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  70.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-6-iodo-3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole 、 N-(4-methylthiazol-2-yl)-2-(naphthalen-1-yl)acetamide 在 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1.5h， 以64%的产率得到(E)-N-(4-methyl-5-(3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thiazol-2-yl)-2-(naphthalene-1-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现（E）-N-（4-甲基-5-（3-（2-（吡啶-2-基）乙烯基）-1H-吲唑-6-基）噻唑-2-基）-2-（4 -甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（IHMT-TRK-284）是一种新型的口服II型TRK激酶抑制剂，能够克服多种耐药突变体。

  摘要：

  由于融合的NTRK基因在多种癌症中的关键致癌作用，TRK激酶作为一种药物发现靶标已引起广泛关注。从基于吲唑的支架开始，通过具有闭环策略的II型激酶抑制剂片段杂合设计方法，我们发现了一种新型的有效II型TRK激酶抑制剂化合物34（IHMT-TRK-284），其IC 50值为10.5分别为TRKA，B和C的nM，0.7 nM和2.6 nM。此外，当在468种激酶和突变体中进行测试时，它在kinome中显示出极大的选择性（S分数（1）= 0.02在1μM时）。重要的是34可以克服ATP结合袋中的V573M和F589L以及DFG区中的G667C / S等耐药突变体。在体内，34种在小鼠，大鼠和狗等不同物种中表现出良好的PK分布。它还在TRKA / B / C，TRKA突变体和KM-12-LUC细胞介导的小鼠模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效。针对临床上重要的TRK突变体的有效活性，加上良好的体内PK

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112744
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-甲基噻唑 、 1-萘乙酸 在 HATU 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.0h， 以85%的产率得到N-(4-methylthiazol-2-yl)-2-(naphthalen-1-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  发现（E）-N-（4-甲基-5-（3-（2-（吡啶-2-基）乙烯基）-1H-吲唑-6-基）噻唑-2-基）-2-（4 -甲基哌嗪-1-基）乙酰胺（IHMT-TRK-284）是一种新型的口服II型TRK激酶抑制剂，能够克服多种耐药突变体。

  摘要：

  由于融合的NTRK基因在多种癌症中的关键致癌作用，TRK激酶作为一种药物发现靶标已引起广泛关注。从基于吲唑的支架开始，通过具有闭环策略的II型激酶抑制剂片段杂合设计方法，我们发现了一种新型的有效II型TRK激酶抑制剂化合物34（IHMT-TRK-284），其IC 50值为10.5分别为TRKA，B和C的nM，0.7 nM和2.6 nM。此外，当在468种激酶和突变体中进行测试时，它在kinome中显示出极大的选择性（S分数（1）= 0.02在1μM时）。重要的是34可以克服ATP结合袋中的V573M和F589L以及DFG区中的G667C / S等耐药突变体。在体内，34种在小鼠，大鼠和狗等不同物种中表现出良好的PK分布。它还在TRKA / B / C，TRKA突变体和KM-12-LUC细胞介导的小鼠模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效。针对临床上重要的TRK突变体的有效活性，加上良好的体内PK

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112744

文献信息

• Discovery of (E)-N-(4-methyl-5-(3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thiazol-2-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide (IHMT-TRK-284) as a novel orally available type II TRK kinase inhibitor capable of overcoming multiple resistant mutants
  作者：Beilei Wang、Wentao Zhang、Xuesong Liu、Fengming Zou、Junjie Wang、Qingwang Liu、Aoli Wang、Zhenquan Hu、Yongfei Chen、Shuang Qi、Zongru Jiang、Cheng Chen、Chen Hu、Li Wang、Wenchao Wang、Qingsong Liu、Jing Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112744

  日期：2020.12

  Due to the critical tumorigenic role of fused NTRK genes in multiple cancers, TRK kinases have attracted extensive attention as a drug discovery target. Starting from an indazole based scaffold, through the type II kinase inhibitor fragments hybrid design approach with a ring closure strategy, we discovered a novel potent type II TRK kinase inhibitor compound 34 (IHMT-TRK-284), which exhibited IC50

  由于融合的NTRK基因在多种癌症中的关键致癌作用，TRK激酶作为一种药物发现靶标已引起广泛关注。从基于吲唑的支架开始，通过具有闭环策略的II型激酶抑制剂片段杂合设计方法，我们发现了一种新型的有效II型TRK激酶抑制剂化合物34（IHMT-TRK-284），其IC 50值为10.5分别为TRKA，B和C的nM，0.7 nM和2.6 nM。此外，当在468种激酶和突变体中进行测试时，它在kinome中显示出极大的选择性（S分数（1）= 0.02在1μM时）。重要的是34可以克服ATP结合袋中的V573M和F589L以及DFG区中的G667C / S等耐药突变体。在体内，34种在小鼠，大鼠和狗等不同物种中表现出良好的PK分布。它还在TRKA / B / C，TRKA突变体和KM-12-LUC细胞介导的小鼠模型中显示出良好的体内抗肿瘤功效。针对临床上重要的TRK突变体的有效活性，加上良好的体内PK