GW7604

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: GW7604
• 英文别名: (E)-3-[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid
• 化学式: C₂₅H₂₂O₃
• 分子量: 370.448
• InChiKey: SCVIEONTACSLJA-DBJGKHSESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  57.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺 、 GW7604 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.58h， 生成 (E)-N-[2-(Boc-amino)ethyl]-3-[4-((E)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenyl]acrylamide 、 (E)-N-[2-(Boc-amino)ethyl]-3-[4-((Z)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenyl]acrylamide
  参考文献：
  名称：

  二价三芳基烯烃和环苯腈衍生的双重雌激素受体拮抗剂和下调剂的开发

  摘要：

  最初有多达80％的乳腺癌表现出雌激素依赖性生长，可以通过芳香化酶抑制剂或SERM / SERD进行治疗。为了在激素治疗失败后增加这些药物的选择，寻找具有不同作用方式以预防雌激素作用的替代物具有高度相关性。因此，该研究集中于通过在配体结合结构域上的主要结合之外，将二价化合物靶向附着在共激活剂结合位点上，抑制在雌激素受体（ER）上共激活剂募集。合成了具有二氨基烷烃连接基（C2-C5）的八个同二聚4- [1-（4-羟基苯基）-2-苯基-1-丁烯基]肉桂酸（GW7604）-或基于环苯腈丙烯酸的ER配体对亚型进行了体外评估。如反式激活法所测定，所有化合物对ERα/β具有完全的拮抗作用。此外，它们根据间隔物长度发挥中等的下调作用，并且不刺激4-羟基他莫昔芬的ER表达。带有C4间隔基的环苯醌衍生的二聚体（15b）对ERα的结合亲和力最高（RBA = 79.2％），并在1μM时下调了MCF-7细胞中ER的含量，效率为38％。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112191

文献信息

• Heterodimeric GW7604 Derivatives: Modification of the Pharmacological Profile by Additional Interactions at the Coactivator Binding Site
  作者：Alexandra K. Knox、Christina Kalchschmid、Daniela Schuster、Francesca Gaggia、Ronald Gust

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02230

  日期：2021.5.13

  (E/Z)-3-(4-((E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenyl)acrylic acid (GW7604) as a derivative of (Z)-4-hydroxytamoxifen (4-OHT) was linked by diaminoalkane spacers to molecules that are known binders to the coactivator binding site (benzimidazole or thioxo-quinazolinone scaffolds). With this modification, an optimization of the pharmacological profile was achieved. The most active thioxo-quinazolinone

  （E / Z）-3-（4-（（E）-1-（4-羟基苯基）-2-苯基丁-1-烯基）苯基）丙烯酸（GW7604）作为（Z）-4-羟基三苯氧胺的衍生物(4-OHT) 通过二氨基烷烃间隔基与作为共激活剂结合位点（苯并咪唑或硫代-喹唑啉酮支架）的已知结合剂的分子连接。通过这种修改，实现了药理学特征的优化。最活跃的硫代-喹唑啉酮衍生物16对雌激素受体 (ER) β 显示出极高的亲和力（RBA = 110%），有效抑制了辅激活因子的募集（IC 50 = 20.88 nM (ERα) 和 28.34 nM (ERβ)），起到了作用在反式激活试验中作为纯雌二醇 (E2) 拮抗剂 (IC 50= 18.5 nM (ERα) 和 7.5 nM (ERβ))，并下调 MCF-7 细胞中的 ERα 含量，在 1 μM 时的功效为 60%。细胞毒性仅限于激素依赖性 MCF-7 (IC 50 = 4.2 nM) 和他莫昔芬抗性