methyl 4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-chlorophenyl)sulfonyl)decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: methyl 4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-chlorophenyl)sulfonyl)decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate
• 英文别名: methyl 4-[(5S,6R,9R,13S)-7-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1,7-diazatricyclo[7.3.1.05,13]tridecan-6-yl]butanoate
• 化学式: C₂₂H₃₁ClN₂O₄S
• 分子量: 455.018
• InChiKey: SRAQVPBMDKZFOU-ZEFBCVDJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  75.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-chlorophenyl)sulfonyl)decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以83%的产率得到12N-p-chlorobenzenesulfonyl sophoridinol
  参考文献：
  名称：

  12N取代的槐定胺作为新型抗癌剂的合成，生物学评估和自噬机理。

  摘要：

  合成了一系列12N-取代的槐定胺衍生物，并评估了它们在人HepG2肝癌细胞中的细胞毒活性。构效关系表明，在N'端引入合适的亚芳基或芳基乙基可以大大增强抗扩散能力。其中，具有N'-三甲氧基苯基亚甲基的化合物6b对包括HepG2，白血病（K562）和乳腺癌（HMLE）在内的三种人类肿瘤细胞系表现出有效的抗增殖作用，IC50在0.55至1.7μM之间。6b对抗肿瘤细胞的潜在机制是主要通过中和溶酶体酸性来阻断自噬通量。我们的结果表明，化合物6b是有效的溶酶体脱酸剂，因此能够阻断自噬通量并抑制肿瘤细胞的生长。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00466
• 作为产物：
  描述：

  苦参碱 在 氯化亚砜 、 水 、 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 methyl 4-((1R,3aR,3a1S,10aS)-2-((4-chlorophenyl)sulfonyl)decahydro-1H,4H-pyrido[3,2,1-ij][1,6]naphthyridin-1-yl)butanoate
  参考文献：
  名称：

  多靶点抗肿瘤活性喹诺里西啶类衍生物及其制备方法与应用

  摘要：

  本发明属于医药技术领域，提供了一种基于拓扑异构酶（Top1）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）多靶点的喹诺里西啶类衍生物，具有通式（Ⅰ）所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐。本发明进一步公开了喹诺里西啶类衍生物及其药学上可接受盐在治疗基因表达异常而引起疾病药物中的应用，主要包括用于治疗恶性肿瘤及与分化增殖相关疾病。实验结果显示：喹诺里西啶类衍生物的7b和7e均表现出优秀的体内抑制活性，体内抑瘤率分别为65.59%和78.49%，并具有克服肿瘤耐药性的潜力，有进一步研究的价值。

  公开号：

  CN111747957B

文献信息

• Sophoridine Derivatives Induce Apoptosis and Autophagy to Suppress the Growth of Triple‐Negative Breast Cancer through Inhibition of mTOR Signaling
  作者：Linlin Dai、Luyao Wang、Cheng Tan、Jun Cai、Hongsheng Shen、Ting Zhang、Shuang Zhi、Zibo Yang、Yunhui Hu、Xiumei Zhao、Dongdong Li

  DOI：10.1002/cmdc.202100434

  日期：2022.1.5

  and therapeutic margins of the natural product sophoridine, novel nitrogen mustard carbamate derivatives were synthesized. We found all the tested compounds to be more potent against the triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231. Altogether, our work describes new leads to yield more potent chemotherapeutics against triple-negative breast cancers, possibly mesenchymal stem-like subtype.

  为了提高天然产物槐定碱的抗肿瘤效力和治疗范围，合成了新型氮芥氨基甲酸酯衍生物。我们发现所有测试的化合物都对三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 更有效。总而言之，我们的工作描述了产生针对三阴性乳腺癌（可能是间充质干细胞样亚型）的更有效化学疗法的新线索。
• 槐定胺类衍生物及其制备方法和用途
  申请人：中国医学科学院医药生物技术研究所

  公开号：CN107163047B

  公开（公告）日：2021-04-23

  本发明涉及槐定胺类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及式I所示化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物结构新颖，并且具有优异的抗肿瘤活性，例如对肝癌、肺腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤和黑色素瘤等癌症具有较好的抑制活性。
• Exploring Derivatives of Quinolizidine Alkaloid Sophoridine in the Design and Biological Mechanistic Evaluation of Histone Deacetylase Inhibitors against Triple‐Negative Breast Cancer
  作者：Linlin Dai、Cheng Tan、Hui Wang、Luyao Wang、Ting Zhang、Shuang Zhi、Zibo Yang、Xiumei Zhao、Dongdong Li

  DOI：10.1002/cmdc.202300467

  日期：2024.1.15

  As a critical epigenetic modulator of gene expression, histone deacetylases (HDACs) have been involved in the pathogenesis and therapeutic investigation of cancer. Quinolizidine alkaloid sophoridine is known to have anticancer efficacy but with limited indication. By incorporating the pharmacophore of the HDAC inhibitor into the ring‐opened sophoridine core, a new series of sophoridine hydroxamic acid derivatives were synthesized. After structure‐activity studies, a selected compound was found to exert significant cytotoxicity in triple‐negative breast cancer CAL‐51 cells (IC₅₀ 1.17 μM), and demonstrated low nanomolar inhibitory potency toward HDAC1/3/6. Cellular functional assays indicated that this compound was able to induce apoptosis and cause accumulation of cells in the S phase of the cell cycle. Western blot analysis revealed it to decrease the expression of DNMT1, DNMT3a and DNMT3b by down‐regulating phosphor‐ERK1/2. Furthermore, treatment with this compound proved to block the PI3K/AKT/mTOR signaling in the PI3KCA and PTEN‐mutant CAL‐51 cells. Collectively, this work provides a novel lead compound for the development of potential therapeutics against triple‐negative breast cancers, possibly mesenchymal‐like subtype.

  摘要 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是基因表达的重要表观遗传调控因子，参与了癌症的发病机制和治疗研究。喹嗪生物碱槐定具有抗癌功效，但适应症有限。通过将 HDAC 抑制剂的药理作用结合到开环的槐定碱核心中，合成了一系列新的槐定碱羟肟酸衍生物。经过结构-活性研究，发现所选化合物在三阴性乳腺癌 CAL-51 细胞中具有显著的细胞毒性（IC50 1.17 μM），并对 HDAC1/3/6 具有低纳摩尔抑制效力。细胞功能测试表明，该化合物能够诱导细胞凋亡，并导致细胞在细胞周期的 S 期积累。Western 印迹分析显示，它通过下调磷酸-ERK1/2，降低了 DNMT1、DNMT3a 和 DNMT3b 的表达。此外，在 PI3KCA 和 PTEN 突变的 CAL-51 细胞中，用这种化合物处理可阻断 PI3K/AKT/MTOR 信号转导。总之，这项研究为开发针对三阴性乳腺癌（可能是间质样亚型）的潜在疗法提供了一种新型先导化合物。