methyl 4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]benzoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 英文名称: methyl 4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]benzoate
• 英文别名: Methyl 4-[(2-chlorophenothiazin-10-yl)methyl]benzoate；methyl 4-[(2-chlorophenothiazin-10-yl)methyl]benzoate
• 化学式: C₂₁H₁₆ClNO₂S
• 分子量: 381.883
• InChiKey: HIDDWKTVRSKQSL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  54.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]benzoate 在 (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]-N-hydroxybenzamide
  参考文献：
  名称：

  酚噻嗪基苯氧肟酸作为选择性组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的合成及生物学研究。

  摘要：

  吩噻嗪系统被确定为有效和选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂的有利封端基团。在这里，我们报告吩噻嗪及其类似物的制备和系统变化，其中吩噻嗪及其类似物含有苯氧肟酸部分作为锌结合基团。我们通过重组HDAC酶分析，通过蛋白质印迹确定细胞中蛋白质的乙酰化水平（微管蛋白与组蛋白乙酰化）以及评估它们对各种癌细胞系的作用，评估了它们选择性抑制HDAC6的能力。构效关系研究表明，将氮原子掺入吩噻嗪骨架中会提高HDAC6的效力和选择性（相对于HDAC1，HDAC4和HDAC8的抑制作用，选择性高500倍以上），通过分子建模和对接研究合理化。通过有效的氮杂吩噻嗪抑制剂与来自Danio rerio HDAC6的催化结构域2的共结晶来确认结合模式。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01090
• 作为产物：
  描述：

  2-氯吩噻嗪 、 4-溴甲基苯甲酸甲酯 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以93%的产率得到methyl 4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]benzoate
  参考文献：
  名称：

  含有吩噻嗪衍生物的异羟肟酸作为有效的 II 类组蛋白脱乙酰酶抑制剂的合成和生物学评价

  摘要：

  阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的失调有关。此前，基于吖啶的 HDAC 抑制剂已显示出改善 HDAC 活性和促进神经突生长的潜力。在这项研究中，吖啶环使用各种吩噻嗪衍生物进行了修饰。与临床批准的 HDAC 抑制剂 SAHA 相比，几种所得化合物对 II 类 HDAC 表现出强大的酶抑制活性。化合物4f表现出最高的 II 类 HDAC 抑制作用（IC 50  = 4.6-600 nM），以及促进神经突生长。重要的是，化合物4f对神经元细胞没有细胞毒性。化合物4f进一步评估了细胞效应。总之，这些发现显示了抑制 HDAC 治疗神经系统疾病的潜在策略。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113419

文献信息

• Synthesis and Biological Investigation of Phenothiazine-Based Benzhydroxamic Acids as Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitors
  作者：Katharina Vögerl、Nghia Ong、Johanna Senger、Daniel Herp、Karin Schmidtkunz、Martin Marek、Martin Müller、Karin Bartel、Tajith B. Shaik、Nicholas J. Porter、Dina Robaa、David W. Christianson、Christophe Romier、Wolfgang Sippl、Manfred Jung、Franz Bracher

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01090

  日期：2019.2.14

  lines. Structure-activity relationship studies revealed that incorporation of a nitrogen atom into the phenothiazine framework results in increased potency and selectivity for HDAC6 (more than 500-fold selectivity relative to the inhibition of HDAC1, HDAC4, and HDAC8), as rationalized by molecular modeling and docking studies. The binding mode was confirmed by co-crystallization of the potent azaphenothiazine

  吩噻嗪系统被确定为有效和选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂的有利封端基团。在这里，我们报告吩噻嗪及其类似物的制备和系统变化，其中吩噻嗪及其类似物含有苯氧肟酸部分作为锌结合基团。我们通过重组HDAC酶分析，通过蛋白质印迹确定细胞中蛋白质的乙酰化水平（微管蛋白与组蛋白乙酰化）以及评估它们对各种癌细胞系的作用，评估了它们选择性抑制HDAC6的能力。构效关系研究表明，将氮原子掺入吩噻嗪骨架中会提高HDAC6的效力和选择性（相对于HDAC1，HDAC4和HDAC8的抑制作用，选择性高500倍以上），通过分子建模和对接研究合理化。通过有效的氮杂吩噻嗪抑制剂与来自Danio rerio HDAC6的催化结构域2的共结晶来确认结合模式。
• Small Molecule Enhancement of 20S Proteasome Activity Targets Intrinsically Disordered Proteins
  作者：Corey L. Jones、Evert Njomen、Benita Sjögren、Thomas S. Dexheimer、Jetze J. Tepe

  DOI：10.1021/acschembio.7b00489

  日期：2017.9.15

  neuroleptic agent chlorpromazine as a lead agent capable of enhancing 20S proteasome activity. Chemical manipulation of chlorpromazine abrogated its D2R receptor binding affinity while retaining its ability to enhance 20S mediated proteolysis at low micromolar concentrations. The resulting small molecule enhancers of 20S proteasome activity induced the degradation of intrinsically disordered proteins, α-synuclein

  20S蛋白酶体是氧化损伤和内在无序蛋白降解的主要蛋白酶。当无序或氧化损伤蛋白的积累超过神经元中的适当清除率时，就会发生不平衡的信号通路或聚集，这与多种神经系统疾病的发病机理有关。通过筛选NIH Clinical Collection和Prestwick库，确定​​了抗精神病药氯丙嗪是能够增强20S蛋白酶体活性的先导药物。氯丙嗪的化学处理废除了其D2R受体结合亲和力，同时保留了在低微摩尔浓度下增强20S介导的蛋白水解的能力。所得的20S蛋白酶体活性小分子增强剂诱导了内在无序的蛋白质α-突触核蛋白的降解，和tau，但不是结构化蛋白质。这些小分子20S激动剂可以用作探索20S活化治疗潜力的线索，也可以作为新工具提供对20S门调控机制的不清楚的见解。
• Substituted phenothiazines as proteasome activators
  申请人：Board of Trustees of Michigan State University

  公开号：US11358942B2

  公开（公告）日：2022-06-14

  The disclosure is directed to compounds of the formula (I): and uses of such compounds to treat neurodegenerative diseases and cancers.

  本公开涉及式 (I) 的化合物： 以及利用此类化合物治疗神经退行性疾病和癌症的方法。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent 20S Proteasome Activators for the Potential Treatment of α-Synucleinopathies
  作者：Sophia D. Staerz、Corey L. Jones、Jetze J. Tepe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02158

  日期：2022.5.12
• [EN] SMALL MOLECULE PROTEOSOME ACTIVATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] ACTIVATEURS DE PROTÉASOME À PETITES MOLÉCULES ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV MICHIGAN STATE

  公开号：WO2018226589A9

  公开（公告）日：2019-10-10