4-phenethyl-1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 4-phenethyl-1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(1H)-one
• 英文别名: 4-(2-Phenylethyl)-1-sulfanylidene-1H,2H,4H,5H-[1,2,4]triazolo[4,3-A]quinazolin-5-one；4-(2-phenylethyl)-1-sulfanylidene-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one
• 化学式: C₁₇H₁₄N₄OS
• mdl: MFCD14728347
• 分子量: 322.39
• InChiKey: VBEUIVPLCISBPO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  80
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-phenethyl-1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(1H)-one 、 三氟乙酸 、 碘甲烷 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 1-(methylthio)-4-phenethyl[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-one 2,2,2-trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  Polo 样激酶 1 的 Polo-Box 结构域抑制剂的新型杂环支架的鉴定

  摘要：

  作为在各种人类癌症中广泛失调的有丝分裂特异性靶标，polo 样激酶 1 (Plk1) 已被广泛探索用于抗癌活性和药物发现。尽管在临床前和临床研究中测试了多种催化结构域抑制剂，但它们的功效受到剂量限制性细胞毒性的限制，主要来自脱靶交叉反应。 Plk1 的 C 端非催化 polo-box 结构域 (PBD) 已成为产生新的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了一种 1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3 -a ]quinazolin-5(1 H )-one 支架，可有效抑制 Plk1 PBD，但不能抑制其相关的 Plk2和 Plk3 PBD。结构-活性关系研究发现多种抑制剂的抑制活性比之前表征的 Plk1 PBD 特异性磷酸肽 PLHSpT ( K d ∼ 450 nM) 高 ≥10 倍。此外， S-甲基前药有效抑制有丝分裂进

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01669
• 作为产物：
  描述：

  2-苯基乙基异硫代氰酸酯 在 三乙胺 、 potassium hydroxide 、 肼 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 4-phenethyl-1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Polo 样激酶 1 的 Polo-Box 结构域抑制剂的新型杂环支架的鉴定

  摘要：

  作为在各种人类癌症中广泛失调的有丝分裂特异性靶标，polo 样激酶 1 (Plk1) 已被广泛探索用于抗癌活性和药物发现。尽管在临床前和临床研究中测试了多种催化结构域抑制剂，但它们的功效受到剂量限制性细胞毒性的限制，主要来自脱靶交叉反应。 Plk1 的 C 端非催化 polo-box 结构域 (PBD) 已成为产生新的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了一种 1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3 -a ]quinazolin-5(1 H )-one 支架，可有效抑制 Plk1 PBD，但不能抑制其相关的 Plk2和 Plk3 PBD。结构-活性关系研究发现多种抑制剂的抑制活性比之前表征的 Plk1 PBD 特异性磷酸肽 PLHSpT ( K d ∼ 450 nM) 高 ≥10 倍。此外， S-甲基前药有效抑制有丝分裂进

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01669

文献信息

• [EN] PLK1 POLO BOX DOMAIN INHIBITORS AND METHOD OF TREATING CANCER<br/>[FR] INHIBITEUR DU DOMAINE POLO-BOX PLK1 ET MÉTHODE DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2022067100A3

  公开（公告）日：2022-05-05
• [EN] PLK1 POLO BOX DOMAIN INHIBITOR AND METHOD OF TREATING CANCER<br/>[FR] INHIBITEUR DU DOMAINE POLO-BOX PLK1 ET MÉTHODE DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：[en]THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：WO2022067100A2

  公开（公告）日：2022-03-31

  Provided is a method of treating cancer, particularly cancers associated with an overexpression of polo-like kinase (Plk1), comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which ring A, X1, X2, X3, X4, X5, R2, R3, R4, n, bond a, and bond b are described herein. Exemplary compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, especially those that selectively inhibit the polo box domain of Plk1, also are provided.
• Identification of a New Heterocyclic Scaffold for Inhibitors of the Polo-Box Domain of Polo-like Kinase 1
  作者：Celeste N. Alverez、Jung-Eun Park、Kiran S. Toti、Yangliu Xia、Kristopher W. Krausz、Ganesha Rai、Jeong K. Bang、Frank J. Gonzalez、Kenneth A. Jacobson、Kyung S. Lee

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01669

  日期：2020.11.25

  As a mitotic-specific target widely deregulated in various human cancers, polo-like kinase 1 (Plk1) has been extensively explored for anticancer activity and drug discovery. Although multiple catalytic domain inhibitors were tested in preclinical and clinical studies, their efficacies are limited by dose-limiting cytotoxicity, mainly from off-target cross reactivity. The C-terminal noncatalytic polo-box

  作为在各种人类癌症中广泛失调的有丝分裂特异性靶标，polo 样激酶 1 (Plk1) 已被广泛探索用于抗癌活性和药物发现。尽管在临床前和临床研究中测试了多种催化结构域抑制剂，但它们的功效受到剂量限制性细胞毒性的限制，主要来自脱靶交叉反应。 Plk1 的 C 端非催化 polo-box 结构域 (PBD) 已成为产生新的蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了一种 1-thioxo-2,4-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3 -a ]quinazolin-5(1 H )-one 支架，可有效抑制 Plk1 PBD，但不能抑制其相关的 Plk2和 Plk3 PBD。结构-活性关系研究发现多种抑制剂的抑制活性比之前表征的 Plk1 PBD 特异性磷酸肽 PLHSpT ( K d ∼ 450 nM) 高 ≥10 倍。此外， S-甲基前药有效抑制有丝分裂进