2,5-dichloro-N-(o-tolyl)pyrimidin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2,5-dichloro-N-(o-tolyl)pyrimidin-4-amine
• 英文别名: 2,5-dichloro-N-(2-methylphenyl)pyrimidin-4-amine
• 化学式: C₁₁H₉Cl₂N₃
• 分子量: 254.119
• InChiKey: OIFQVGNDROGWPG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  37.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-dichloro-N-(o-tolyl)pyrimidin-4-amine 在 1-羟基苯并三唑 、 对甲苯磺酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 methyl 8-((4-((5-chloro-4-(o-tolylamino)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)amino)-8-oxooctanoate
  参考文献：
  名称：

  发现 2,4-嘧啶二胺衍生物作为有效的 ALK 和 HDAC 双重抑制剂

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的组合可以对 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 幼稚或耐药细胞产生协同抗增殖作用。在这项工作中，我们基于药效团合并策略设计并合成了一系列 2,4-嘧啶二胺衍生物作为 ALK 和 HDAC 双重抑制剂。其中，化合物10f 分别对 ALK (IC 50  = 2.1 nM) 和 HDAC1 (IC 50  = 7.9 nM)显示出最有效且平衡的抑制活性。特别是，10f对经常观察到的克唑替尼耐药 ALK L1196M也有效（IC 50 = 1.7 nM) 以及耐色瑞替尼的 ALK G1202R (IC 50  = 0.4 nM) 突变体。在抗增殖活性测定中，10f在低微摩尔浓度下对 ALK 成瘾的癌细胞系表现出令人印象深刻的活性，这与克唑替尼和色瑞替尼相当。进一步的流式细胞术分析表明，10f可以通过细胞凋亡和细胞

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113672
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三氯嘧啶 、 邻甲苯胺 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2,5-dichloro-N-(o-tolyl)pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  发现 2,4-嘧啶二胺衍生物作为有效的 ALK 和 HDAC 双重抑制剂

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂的组合可以对 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 幼稚或耐药细胞产生协同抗增殖作用。在这项工作中，我们基于药效团合并策略设计并合成了一系列 2,4-嘧啶二胺衍生物作为 ALK 和 HDAC 双重抑制剂。其中，化合物10f 分别对 ALK (IC 50  = 2.1 nM) 和 HDAC1 (IC 50  = 7.9 nM)显示出最有效且平衡的抑制活性。特别是，10f对经常观察到的克唑替尼耐药 ALK L1196M也有效（IC 50 = 1.7 nM) 以及耐色瑞替尼的 ALK G1202R (IC 50  = 0.4 nM) 突变体。在抗增殖活性测定中，10f在低微摩尔浓度下对 ALK 成瘾的癌细胞系表现出令人印象深刻的活性，这与克唑替尼和色瑞替尼相当。进一步的流式细胞术分析表明，10f可以通过细胞凋亡和细胞

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113672

文献信息

• Discovery and SARs of 5-Chloro-<i>N</i>⁴-phenyl-<i>N</i>²-(pyridin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine Derivatives as Oral Available and Dual CDK 6 and 9 Inhibitors with Potent Antitumor Activity
  作者：Yang Wang、Xing Chen、Yaoyao Yan、Xiaochen Zhu、Mingming Liu、Xinhua Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b02121

  日期：2020.3.26

  Cyclin-dependent kinases (CDKs) are promising therapeutic targets for cancer therapy. Herein, we describe our efforts toward the discovery of a series of 5-chloro-N-4-phenyl-N-2(pyridin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine derivatives as dual CDK6 and 9 inhibitors. Intensive structural modifications lead to the identification of compound 66 as the most active dual CDK6/9 inhibitor with balancing potency against these two targets and good selectivity over CDK2. Further biological studies revealed that compound 66 was directly bound to CDK6/9, resulting in suppression of their downstream signaling pathway and inhibition of cell proliferation by blocking cell cycle progression and inducing cellular apoptosis. More importantly, compound 66 significantly inhibited tumor growth in a xenograft mouse model with no obvious toxicity, indicating the promising therapeutic potential of CDK6/9 dual inhibitors for cancer treatment. Therefore, the above results are of great importance in the development of dual CDK6/9 inhibitors for cancer therapy.