4β-(1,3,4-thiadiazole-2-yl)sulfanyl-4-deoxy-podophyllotoxin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 英文名称: 4β-(1,3,4-thiadiazole-2-yl)sulfanyl-4-deoxy-podophyllotoxin
• 英文别名: (5S,5aR,8aR,9R)-5-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanyl)-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one
• 化学式: C₂₄H₂₂N₂O₇S₂
• 分子量: 514.58
• InChiKey: LSKSPGDUUDVHDO-COWZOJLOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-巯基-1,3,4-噻二唑 、 鬼臼毒素 在 Penicillium purpurogenum Y_.J_. Tang strain DSL-f3 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 312.0h， 生成 4β-(1,3,4-thiadiazole-2-yl)sulfanyl-4-deoxy-podophyllotoxin
  参考文献：
  名称：

  Novel Biotransformation Process of Podophyllotoxin to 4 -Sulfur-Substituted Podophyllum Derivates with Anti-Tumor Activity by Penicillium purpurogenum Y.J. Tang

  摘要：

  根据荚膜多酚（PTOX）及其类似物4-去甲基荚膜多酚（DMEP）的结构-功能关系，在PTOX或DMEP的4位上以碳硫键取代含硫杂环化合物的4β取代是提高其抗肿瘤活性的一个重要改造方向。因此，四种新型 4 β-硫代荚膜衍生物（即、4β-（1,2,4-三唑-3-基）硫酰基-4-脱氧鬼臼毒素（4-MT-PTOX）、4β-（1,3,4-噻二唑-2-基）硫酰基-4-脱氧鬼臼毒素（4-MTD-PTOX）、4β-（1,2、4-MTD-DMEP) 和 4β-(1,3,4-噻二唑-2-基)硫酰-4-脱氧-4-去甲基鬼臼毒素 (4-MTD-DMEP)) 的设计，并成功地进行了生物合成。在新的硫代生物转化过程中，PTOX 和 DMEP 与含硫化合物（即、在新的硫代生物转化过程中，PTOX 和 DMEP 与含硫化合物（即 3-巯基-1,2,4-三氮唑（MT）和 2-巯基-1,3,4-噻二唑（MTD））在环烷烃的 4 位连接，由 Penicillium purpurogenum Y. J. Tang 分别生成 4-MT-PTOX (1)、4-MTD-PTOX (2)、4-MT-DMEP (3) 和 4-MTD-DMEP (4)。J. Tang分别从中国湖北省李氏双孢蘑菇中筛选出来。所有新化合物都表现出良好的体外生物活性，尤其是 4-MT-PTOX （1）。与依托泊苷（50%有效浓度[EC50]分别为 25.72、167.97 和 1.15 M）相比，4-MT-PTOX（1）对肿瘤细胞株 BGC-823、A549 和 HepG2 的 EC50 值（0.28、0.76 和 0.42 M）分别显著提高了 91、221 和 2.73 倍。此外，4-MT-PTOX（1）对正常人细胞株 HK-2 的 EC50 值（即 182.4μM）是依托泊苷（即 9.17 μM）的 19 倍。在合理设计的基础上，首次获得了四种体外抗肿瘤活性更强的新型 4 β-硫代荚蒾衍生物。体外生物活性试验严格证明了结构-功能关系和合理药物设计的正确性。

  DOI：

  10.2174/092986712799034914

文献信息

• Novel Biotransformation Process of Podophyllotoxin to 4 -Sulfur-Substituted Podophyllum Derivates with Anti-Tumor Activity by Penicillium purpurogenum Y.J. Tang
  作者：J.-K. Bai、W. Zhao、H.-M. Li、Y.-J. Tang

  DOI：10.2174/092986712799034914

  日期：2012.2.1

  According to the structure-function relationship of podophyllotoxin (PTOX) and its analogue of 4- demethylepipodophyllotoxin (DMEP), the 4 β-substitution of sulfur-containing heterocyclic compounds with a carbon-sulfur bond at 4 position of PTOX or DMEP is an essential modification direction for improving the anti-tumor activity. So, four novel 4 β-sulfursubstituted podophyllum derivatives (i.e., 4β -(1,2,4-triazole-3-yl)sulfanyl-4-deoxy-podophyllotoxin (4-MT-PTOX), 4β-(1,3,4- thiadiazole-2-yl)sulfanyl-4-deoxy-podophyllotoxin (4-MTD-PTOX), 4β-(1,2,4-triazole-3-yl)sulfanyl-4-deoxy-4 -demethylepipodophyllotoxin (4-MT-DMEP), and 4β-(1,3,4-thiadiazole-2-yl)sulfanyl-4-deoxy-4-demethylepipodophyllotoxin (4-MTD-DMEP)) were designed and then successfully biosynthesized in this work. In the novel sulfur-substituted biotransformation processes, PTOX and DMEP was linked with sulfur-containing compounds (i.e., 3-mercapto-1,2,4-triazole (MT) and 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole (MTD)) at 4 position of cycloparaffin to produce 4-MT-PTOX (1), 4-MTD-PTOX (2), 4-MT-DMEP (3), and 4-MTD-DMEP (4) by Penicillium purpurogenum Y.J. Tang, respectively, which was screened out from Diphylleia sinensis Li (Hubei, China). All the novel compounds exhibited promising in vitro bioactivity, especially 4-MT-PTOX (1). Compared with etoposide (i.e., a 50 % effective concentration [EC50] of 25.72, 167.97, and 1.15 M), the EC50 values of 4-MT-PTOX (1) against tumor cell line BGC-823, A549 and HepG2 (i.e., 0.28, 0.76, and 0.42 M) were significantly improved by 91, 221 and 2.73 times, respectively. Moreover, the EC50 value of 4-MT-PTOX (1) against the normal human cell line HK-2 (i.e., 182.4μM) was 19 times higher than that of etoposide (i.e., 9.17 μM). Based on the rational design, four novel 4 β-sulfur-substituted podophyllum derivatives with superior in vitro anti-tumor activity were obtained for the first time. The correctness of structure-function relationship and rational drug design was strictly demonstrated by the in vitro biological activity tests.

  根据荚膜多酚（PTOX）及其类似物4-去甲基荚膜多酚（DMEP）的结构-功能关系，在PTOX或DMEP的4位上以碳硫键取代含硫杂环化合物的4β取代是提高其抗肿瘤活性的一个重要改造方向。因此，四种新型 4 β-硫代荚膜衍生物（即、4β-（1,2,4-三唑-3-基）硫酰基-4-脱氧鬼臼毒素（4-MT-PTOX）、4β-（1,3,4-噻二唑-2-基）硫酰基-4-脱氧鬼臼毒素（4-MTD-PTOX）、4β-（1,2、4-MTD-DMEP) 和 4β-(1,3,4-噻二唑-2-基)硫酰-4-脱氧-4-去甲基鬼臼毒素 (4-MTD-DMEP)) 的设计，并成功地进行了生物合成。在新的硫代生物转化过程中，PTOX 和 DMEP 与含硫化合物（即、在新的硫代生物转化过程中，PTOX 和 DMEP 与含硫化合物（即 3-巯基-1,2,4-三氮唑（MT）和 2-巯基-1,3,4-噻二唑（MTD））在环烷烃的 4 位连接，由 Penicillium purpurogenum Y. J. Tang 分别生成 4-MT-PTOX (1)、4-MTD-PTOX (2)、4-MT-DMEP (3) 和 4-MTD-DMEP (4)。J. Tang分别从中国湖北省李氏双孢蘑菇中筛选出来。所有新化合物都表现出良好的体外生物活性，尤其是 4-MT-PTOX （1）。与依托泊苷（50%有效浓度[EC50]分别为 25.72、167.97 和 1.15 M）相比，4-MT-PTOX（1）对肿瘤细胞株 BGC-823、A549 和 HepG2 的 EC50 值（0.28、0.76 和 0.42 M）分别显著提高了 91、221 和 2.73 倍。此外，4-MT-PTOX（1）对正常人细胞株 HK-2 的 EC50 值（即 182.4μM）是依托泊苷（即 9.17 μM）的 19 倍。在合理设计的基础上，首次获得了四种体外抗肿瘤活性更强的新型 4 β-硫代荚蒾衍生物。体外生物活性试验严格证明了结构-功能关系和合理药物设计的正确性。