trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-bis(((Z)-octadec-9-enoyloxy)methyl)pyrrolidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-bis(((Z)-octadec-9-enoyloxy)methyl)pyrrolidine
• 英文别名: tert-butyl (3R,4R)-3,4-bis[[(Z)-octadec-9-enoyl]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• 化学式: C₄₇H₈₅NO₆
• 分子量: 760.195
• InChiKey: FFUBTXXGXPTADV-BPJBGWIISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  16.1
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  38
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  82.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-bis(((Z)-octadec-9-enoyloxy)methyl)pyrrolidine 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以67.2%的产率得到trans-3,4-bis(((Z)-octadec-9-enoyloxy)methyl)pyrrolidine
  参考文献：
  名称：

  RNAi PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR SUPPRESSING EXPRESSION OF KRAS GENE

  摘要：

  本发明提供了一种用于抑制KRAS基因表达的组合物，包括含有脂质颗粒的药物，该药物是具有与序列号为1至3的任一KRAS基因的mRNA的至少19个连续碱基序列互补的反义链的双链核酸；以及由以下式（I）表示的阳离子脂质： 其中 R1和R2，相同或不同，分别是线性或支链烷基，烯基或炔基，碳数为12至24； L1和L2，相同或不同，分别是—CO—O—或—O—CO—； a和b，相同或不同，分别为1至3； R3是氢原子，碳数为1至6的烷基，或碳数为3至6的烯基等。

  公开号：

  US20140044755A1
• 作为产物：
  描述：

  油酸 、 (3R,4R)-tert-butyl 3,4-bis(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以54.6%的产率得到trans-1-(tert-butoxycarbonyl)-3,4-bis(((Z)-octadec-9-enoyloxy)methyl)pyrrolidine
  参考文献：
  名称：

  RNAi PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR SUPPRESSING EXPRESSION OF KRAS GENE

  摘要：

  本发明提供了一种用于抑制KRAS基因表达的组合物，包括含有脂质颗粒的药物，该药物是具有与序列号为1至3的任一KRAS基因的mRNA的至少19个连续碱基序列互补的反义链的双链核酸；以及由以下式（I）表示的阳离子脂质： 其中 R1和R2，相同或不同，分别是线性或支链烷基，烯基或炔基，碳数为12至24； L1和L2，相同或不同，分别是—CO—O—或—O—CO—； a和b，相同或不同，分别为1至3； R3是氢原子，碳数为1至6的烷基，或碳数为3至6的烯基等。

  公开号：

  US20140044755A1

文献信息

• RNAi PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR SUPPRESSING EXPRESSION OF KRAS GENE
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：US20140044755A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  The present invention provides a composition for suppressing the expression of a KRAS gene, comprising a lipid particle containing, as a drug, a double-stranded nucleic acid having an antisense strand having a sequence of bases complementary to the sequence of at least 19 continuous bases of any one KRAS gene's mRNA of sequence Nos. 1 to 3; and a cationic lipid represented by the following formula (I): wherein R 1 and R 2 , which are the same or different, are each linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl having a carbon number of from 12 to 24; L 1 and L 2 , which are the same or different, are each —CO—O— or —O—CO—; a and b, which are the same or different, are each 1 to 3; and R 3 is a hydrogen atom, alkyl having a carbon number of from 1 to 6, or alkenyl having a carbon number of from 3 to 6, and the like.

  本发明提供了一种用于抑制KRAS基因表达的组合物，包括含有脂质颗粒的药物，该药物是具有与序列号为1至3的任一KRAS基因的mRNA的至少19个连续碱基序列互补的反义链的双链核酸；以及由以下式（I）表示的阳离子脂质： 其中 R1和R2，相同或不同，分别是线性或支链烷基，烯基或炔基，碳数为12至24； L1和L2，相同或不同，分别是—CO—O—或—O—CO—； a和b，相同或不同，分别为1至3； R3是氢原子，碳数为1至6的烷基，或碳数为3至6的烯基等。
• LIPID NANOPARTICLES CONTAINING COMBINATIONS OF CATIONIC LIPIDS
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：EP2792368A1

  公开（公告）日：2014-10-22

  The present invention provides a lipid nano-particles, which allow nucleic acids to be easily introduced into cells, comprising a cationic lipid represented by formula (I) (wherein: R1 and R2 are, the same or different, alkenyl, etc, and X3 is absent or is alkyl, etc, X1 and X2 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, and Y1 is absent or anion, L1 is a single bond, etc, R3 is alkyl, etc), and a cationic lipid represented by formula (II) (wherein: R9 and R5 are, the same or different, alkenyl, etc, and X4 and X5 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, and X6 is absent or is alkyl, etc, Y2 is absent or anion, a and b are, the same or different, 0 to 3, and L9 is a single bond, etc, R6 is alkyl, etc, L2 and L3 are -O-, -CO-O- or -O-CO-), and the like.

  本发明提供了一种可将核酸轻松导入细胞的脂质纳米颗粒，它包括 由式(I)表示的阳离子脂质 其中R1和R2是相同或不同的烯基等，X3不存在或为烷基等、 X1 和 X2 为氢原子，或结合在一起形成单键或亚烷基，以及 Y1 不存在或为阴离子、 L1 是单键等、 R3 是烷基等），以及 由式（II）代表的阳离子脂质 (其中：R9 和 R5 是相同或不同的烯基等，以及 X4 和 X5 为氢原子，或结合在一起形成单键或亚烷基，以及 X6 不存在或为烷基等、 Y2 不存在或为阴离子、 a 和 b 相同或不同，0 至 3，以及 L9 是单键等、 R6 为烷基等 L2和L3为-O-、-CO-O-或-O-CO-）等。
• RNAI PHARMACEUTICAL COMPOSITION CAPABLE OF SUPPRESSING EXPRESSION OF KRAS GENE
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：EP2873732A1

  公开（公告）日：2015-05-20

  The present invention provides a composition for suppressing the expression of a KRAS gene, comprising a lipid particle containing, as a drug, a double-stranded nucleic acid having an antisense strand having a sequence of bases complementary to the sequence of at least 19 continuous bases of any one KRAS gene's mRNA of sequence Nos. 1 to 3; and a cationic lipid represented by the following formula (I): wherein R1 and R2, which are the same or different, are each linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl having a carbon number of from 12 to 24; L1 and L2, which are the same or different, are each -CO-O- or -O-CO-; a and b, which are the same or different, are each 1 to 3; and R3 is a hydrogen atom, alkyl having a carbon number of from 1 to 6, or alkenyl having a carbon number of from 3 to 6, and the like.

  本发明提供了一种用于抑制 KRAS 基因表达的组合物，该组合物包括一种脂质颗粒，其中含有作为药物的双链核酸，该双链核酸具有反义链，该反义链的碱基序列与序列号为 1 至 3 的任一种 KRAS 基因 mRNA 的至少 19 个连续碱基序列互补；以及 由下式（I）代表的阳离子脂质： 其中 R1 和 R2（相同或不同）各自为直链或支链烷基、烯基或炔基，其碳原子数为 12 至 24； 相同或不同的 L1 和 L2 各为-CO-O-或-O-CO-； 相同或不同的 a 和 b 各为 1 至 3；以及 R3 是氢原子、碳原子数为 1-6 的烷基或碳原子数为 3-6 的烯基，等等。
• PRODUCTION OF A COMPOSITION CONTAINING A COMPLEX BETWEEN A MEMBRANE COMPOSED OF A LIPID MONOLAYER AND A NUCLEIC ACID, AND, A LIPID MEMBRANE FOR ENCAPSULATING THE COMPLEX THEREIN
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：EP3301086A1

  公开（公告）日：2018-04-04

  The present invention relates to a method for producing a composition containing a complex between a membrane composed of a lipid monolayer (reversed micelle) and a nucleic acid, and a lipid membrane for encapsulating the complex therein, comprising the following steps A to D: Step A: preparing a complex between the nucleic acid and a liposome comprising a cationic lipid represented by the formula (I) and/or a cationic lipid other than cationic lipid represented by the formula (I); Step B: preparing a dispersion liquid by dispersing the complex in water or ethanol aqueous solution; Step C: preparing a solution by dissolving the formula (I) and/or the cationic lipid other than cationic lipid represented by the formula (I) in ethanol or an ethanol aqueous solution; and Step D: mixing the dispersion liquid and the solution, and optionally adding water; wherein the formula (I) is (wherein: R1 and R2 are, the same or different, each linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl having 12 to 24 carbon atoms, X1 and X2 are hydrogen atoms, or are combined together to form a single bond or alkylene, X3 is absent or is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, when X3 is absent, Y is absent, a and b are 0, L3 is a single bond, R3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, or dialkylcarbamoyl, and L1 and L2 are -O-, Y is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, and are not 0 at the same time, L3 is a single bond, R3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, or dialkylcarbamoyl, L1 and L2 are, the same or different, -O-, -CO-O- or -O-CO-, Y is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, L3 is a single bond, R3 is a hydrogen atom, and L1 and L2 are, the same or different, -O-, -CO-O- or -O-CO-, or Y is absent, a and b are, the same or different, 0 to 3, L3 is -CO- or -CO-O-, R3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 substituent(s), which is(are), the same or different, amino, monoalkylamino, dialkylamino, trialkylammonio, hydroxy, alkoxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, or dialkylcarbamoyl, wherein at least one of the substituents is amino, monoalkylamino, dialkylamino, or trialkylammonio, and L1 and L2 are , the same or different, -O-, -CO-O- or -O-CO-, and when X3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, Y is a pharmaceutically acceptable anion, a and b are, the same or different, 0 to 3, L3 is a single bond, R3 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, L1 and L2 are, the same or different, -O-, -CO-O- or -O-CO-).

  本发明涉及一种生产含有由脂质单层（反向胶束）组成的膜与核酸之间的复合物的组合物以及用于将复合物包封在其中的脂质膜的方法，包括以下步骤A至D： 步骤 A：制备核酸与由式（I）代表的阳离子脂质和/或除式（I）代表的阳离子脂质以外的阳离子脂质组成的脂质体之间的复合物； 步骤 B：将复合物分散于水或乙醇水溶液中，制备分散液； 步骤 C：将式（I）和/或式（I）代表的阳离子脂质以外的阳离子脂质溶解在乙醇或乙醇水溶液中，制备溶液；以及 步骤 D：混合分散液和溶液，可选择加水； 其中式 (I) 为 (其中 R1 和 R2 相同或不同，各自为具有 12 至 24 个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基、 X1 和 X2 为氢原子，或结合在一起形成单键或亚烷基、 X3 不存在或为具有 1 至 6 个碳原子的烷基或具有 3 至 6 个碳原子的烯基、 当 X3 不存在时 Y 不存在，a 和 b 为 0，L3 为单键，R3 为具有 1 至 6 个碳原子的烷基、具有 3 至 6 个碳原子的烯基、或具有 1 至 6 个碳原子的烷基或具有 3 至 6 个碳原子的烯基，这些取代基相同或不同，为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、羟基、烷氧基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，且 L1 和 L2 为 -O-、 Y 不存在，a 和 b 相同或不同，为 0 至 3，且同时不为 0，L3 为单键，R3 为具有 1 至 6 个碳原子的烷基、具有 3 至 6 个碳原子的烯基，或具有 1 至 6 个碳原子的烷基或具有 3 至 6 个碳原子的烯基被 1 至 3 个取代基取代、L1和L2是相同或不同的氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、羟基、烷氧基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，-O-、-CO-O-或-O-CO-、 Y 不存在，a 和 b 是相同或不同的 0 至 3，L3 是单键，R3 是氢原子，L1 和 L2 是相同或不同的 -O-、-CO-O- 或 -O-CO-，或 羟基、烷氧基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，其中至少一个取代基是氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基，且 L1 和 L2 是相同或不同的 -O-、-CO-O- 或 -O-CO-，以及 当 X3 是具有 1 至 6 个碳原子的烷基或具有 3 至 6 个碳原子的烯基时，Y 是药学上可接受的阴离子，a 和 b 是相同或不同的 0 至 3，L3 是单键，R3 是具有 1 至 6 个碳原子的烷基或具有 3 至 6 个碳原子的烯基，L1 和 L2 是相同或不同的-O-、-CO-O-或-O-CO-）。
• CATIONIC LIPID
  申请人：Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

  公开号：EP2567951B1

  公开（公告）日：2018-09-19