3-amino-2,2,3,3-tetradeuterio-3-deuteroxypropan-1-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 3-amino-2,2,3,3-tetradeuterio-3-deuteroxypropan-1-ol
• 英文别名: [2,2,3,3-²H₄]-3-amino-1-propanol；3-Amino-1-propanol-d4；3-amino-2,2,3,3-tetradeuteriopropan-1-ol
• 化学式: C₃H₉NO
• 分子量: 79.0788
• InChiKey: WUGQZFFCHPXWKQ-LNLMKGTHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  5
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  46.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯乙胺盐酸盐 、 3-amino-2,2,3,3-tetradeuterio-3-deuteroxypropan-1-ol 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以45%的产率得到[4,4,5,5-²H₄]-2-dechloroethylcyclophosphamide
  参考文献：
  名称：

  Labeled oxazaphosphorines for applications in mass spectrometry studies. 2. Synthesis of deuterium-labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides and 2- and 3-dechloroethylifosfamides

  摘要：

  环磷酰胺原药（CP）和伊福酰胺原药（IF）都会通过细胞色素 P450 介导的 C-4 位氧化作用代谢为活性烷化剂。与这一活化途径竞争的是外环 α 和 α′ 碳的酶促氧化，从而导致 CP 和 IF 的脱氯乙基化。一个位置的氧化发生率相对于另一个位置的氧化发生率被认为是 CP 和 IF 药代动力学中患者间差异较大的至少一个因素。作为脱氯乙基化的质谱定量标准，合成了以下物质：(1) [4,4,5,5-2H4]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [4,4,5,5-2H4]-3-脱氯乙基伊福酰胺）；(2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-脱氯乙基异磷酰胺）；以及 (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基异磷酰胺。所有目标化合物的共同前体都是[2,2,3,3-2H4]-3-氨基丙醇。将这种化合物与 POCl3 和未标记或标记的 2-氯乙胺盐酸盐进行一锅反应，可得到 d4 和 d6 标记的 2-脱氯乙基环磷酰胺。从氨基丙醇制备 2-脱氯乙基环磷酰胺需要五个不同的步骤。本文讨论了合成途径的优化和稳定性研究。

  DOI：

  10.1002/jlcr.3142
• 作为产物：
  描述：

  [2,2-²H₂]-3-deuterioxypropionitrile 在 deutero lithium aluminiumhydride 作用下， 以96%的产率得到3-amino-2,2,3,3-tetradeuterio-3-deuteroxypropan-1-ol
  参考文献：
  名称：

  Labeled oxazaphosphorines for applications in mass spectrometry studies. 2. Synthesis of deuterium-labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides and 2- and 3-dechloroethylifosfamides

  摘要：

  环磷酰胺原药（CP）和伊福酰胺原药（IF）都会通过细胞色素 P450 介导的 C-4 位氧化作用代谢为活性烷化剂。与这一活化途径竞争的是外环 α 和 α′ 碳的酶促氧化，从而导致 CP 和 IF 的脱氯乙基化。一个位置的氧化发生率相对于另一个位置的氧化发生率被认为是 CP 和 IF 药代动力学中患者间差异较大的至少一个因素。作为脱氯乙基化的质谱定量标准，合成了以下物质：(1) [4,4,5,5-2H4]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [4,4,5,5-2H4]-3-脱氯乙基伊福酰胺）；(2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-脱氯乙基异磷酰胺）；以及 (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基异磷酰胺。所有目标化合物的共同前体都是[2,2,3,3-2H4]-3-氨基丙醇。将这种化合物与 POCl3 和未标记或标记的 2-氯乙胺盐酸盐进行一锅反应，可得到 d4 和 d6 标记的 2-脱氯乙基环磷酰胺。从氨基丙醇制备 2-脱氯乙基环磷酰胺需要五个不同的步骤。本文讨论了合成途径的优化和稳定性研究。

  DOI：

  10.1002/jlcr.3142

文献信息

• Synthesis of cyclophosphamide-4,4,5,5-d4
  作者：Shawn P. Walsh、Ellen M. Shulman-Roskes、Lawrence W. Anderson、Young H. Chang、Susan M. Ludeman

  DOI：10.1002/jlcr.2580361209

  日期：1995.12

  3-Hydroxypropionitrile was subjected to a base-catalyzed exchange reaction in D2O which provided 2,2-dideuterio-3-deuteroxypropionitrile (DOCH2CD2CN) in 70% yield. Reduction of the nitrile with LiAlD4 gave 3-amino-2,2,3,3-tetradeuteriopropan-1-o1 (HOCH2CD2CD2NH2) in a crude yield of 71%. Reaction of this intermediate with N,N-bis(2-chloroethyl)phosphoramidic dichloride [Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2] followed by the combination of those chromatography fractions which contained only pure material gave cyclophosphamide-4,4,5,5-d4 as a white oil in 13% yield. A portion of this oil was converted to the monohydrate by the addition of water (1.1 equivalents) and crystallization from ether/petroleum ether (62% yield). For the hydrate, MS analyses gave an average mole percent enrichment (with average deviation over 5 determinations) of 89.1 ± 0.5% d4.

  3-羟基丙腈在D2O中进行碱催化交换反应，获得了2,2-二氘基-3-氘氧丙腈（DOCH2CD2CN），产率为70%。用LiAlD4还原该腈得到3-氨基-2,2,3,3-四氘基丙醇（HOCH2CD2CD2NH2），粗产率为71%。该中间体与N,N-双（2-氯乙基）膦酰胺二氯化物[Cl2P(O)N(CH2CH2Cl)2]反应，随后结合仅含纯物质的分离纯化产物，得到氟环磷酰胺-4,4,5,5-d4作为白色油，产率为13%。部分油通过加入水（1.1当量）并用醚/石油醚结晶转化为单水合物（产率为62%）。对于水合物，质谱分析显示平均摩尔百分比富集（经过5次测定的平均偏差）为89.1 ± 0.5% d4。
• Labeled oxazaphosphorines for applications in mass spectrometry studies. 2. Synthesis of deuterium-labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides and 2- and 3-dechloroethylifosfamides
  作者：James B. Springer、O. Michael Colvin、Susan M. Ludeman

  DOI：10.1002/jlcr.3142

  日期：2014.2

  The prodrugs cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) each metabolize to an active alkylating agent through a cytochrome P450-mediated oxidation at the C-4 position. Competing with this activation pathway are enzymatic oxidations at the exocyclic α and α′ carbons, which result in dechloroethylation of CP and IF. The incidence of oxidation at one position relative to another is believed to be at least one factor underlying the high degree of interpatient variability in both CP and IF pharmacokinetics. As standards for the mass spectrometry quantification of dechloroethylation, the following were synthesized: (1) [4,4,5,5-2H4]-2-dechloroethylcyclophosphamide (equivalent to [4,4,5,5-2H4]-3-dechloroethylifosfamide); (2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-dechloroethylcyclophosphamide (equivalent to [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-dechloroethylifosfamide); and (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-dechloroethylifosfamide. The common precursor to all of the target compounds was [2,2,3,3-2H4]-3-aminopropanol. A one-pot reaction of this compound with POCl3 and unlabeled or labeled 2-chloroethylamine hydrochloride gave the d4 and d6 labeled 2-dechloroethylcyclophosphamides. The construction of the 2-dechloroethylifosfamide from the aminopropanol required five discreet steps. Optimization of the synthetic pathways and stability studies are discussed.

  环磷酰胺原药（CP）和伊福酰胺原药（IF）都会通过细胞色素 P450 介导的 C-4 位氧化作用代谢为活性烷化剂。与这一活化途径竞争的是外环 α 和 α′ 碳的酶促氧化，从而导致 CP 和 IF 的脱氯乙基化。一个位置的氧化发生率相对于另一个位置的氧化发生率被认为是 CP 和 IF 药代动力学中患者间差异较大的至少一个因素。作为脱氯乙基化的质谱定量标准，合成了以下物质：(1) [4,4,5,5-2H4]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [4,4,5,5-2H4]-3-脱氯乙基伊福酰胺）；(2) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基环磷酰胺（相当于 [α,α,4,4,5,5-2H6]-3-脱氯乙基异磷酰胺）；以及 (3) [α,α,4,4,5,5-2H6]-2-脱氯乙基异磷酰胺。所有目标化合物的共同前体都是[2,2,3,3-2H4]-3-氨基丙醇。将这种化合物与 POCl3 和未标记或标记的 2-氯乙胺盐酸盐进行一锅反应，可得到 d4 和 d6 标记的 2-脱氯乙基环磷酰胺。从氨基丙醇制备 2-脱氯乙基环磷酰胺需要五个不同的步骤。本文讨论了合成途径的优化和稳定性研究。