N-(4-hydroxybenzyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 英文名称: N-(4-hydroxybenzyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide
• 英文别名: N-(4-hydroxybenzyl)icosa-5,8,11,14-tetraenamide；(5Z,8Z,11Z,14Z)-N-[(4-hydroxyphenyl)methyl]icosa-5,8,11,14-tetraenamide
• 化学式: C₂₇H₃₉NO₂
• 分子量: 409.612
• InChiKey: YSOGPKZWDUJRGP-DOFZRALJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  49.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  花生四烯酸 在 盐酸 、 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 苯 为溶剂， 反应 1.42h， 生成 N-(4-hydroxybenzyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide
  参考文献：
  名称：

  内源性大麻素配体花生四烯基乙醇酰胺的头基类似物。

  摘要：

  合成了内源性大麻素的几种类似物花生四烯基乙醇酰胺（anandamide），以研究乙醇酰胺首基的结构要求。通过标准的受体结合测定法，使用tri化的CP-55,940作为放射性配体，评估了类似物的CB1受体亲和力，并与Kan为78 nM的anandamide进行了比较。用硫原子取代酰胺羰基氧对CB1亲和力有不利影响。anandamide和（R）-methanandamide的硫代类似物对CB1的亲和力很弱。还显示了酰胺氮的次要性质对于亲和力很重要，表明酰胺NH与受体之间可能存在氢键相互作用。在头部基团中引入酚部分会导致受体亲和力的损失，除非在the基氮和酚之间引入亚甲基间隔基。还使用小鼠脾制剂测试了一组类似物对CB2受体的亲和力，发现它们对CB2位点的亲和力低。值得注意的是，anandamide和（R）-methanandamide对CB1受体表现出很高的选择性。总体而言，此处提供的数据表明，

  DOI：

  10.1021/jm960152y

文献信息

• New Analgesics Synthetically Derived from the Paracetamol Metabolite <i>N</i>-(4-Hydroxyphenyl)-(5<i>Z</i>,8<i>Z</i>,11<i>Z</i>,14<i>Z</i>)-icosatetra-5,8,11,14-enamide
  作者：Christian Sinning、Bernhard Watzer、Ovidiu Coste、Rolf M. Nüsing、Ingo Ott、Alessia Ligresti、Vincenzo Di Marzo、Peter Imming

  DOI：10.1021/jm800807k

  日期：2008.12.25

  N-(4-hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide (AM404) is a metabolite of the well-known analgesic paracetamol. AM404 inhibits endocannabinoid cellular uptake, binds weakly to CB1 and CB2 cannabinoid receptors, and is formed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) in vivo. We prepared three derivatives of this new (endo)cannabinoid using bioisosteric replacement (1), homology (2), and derivatization (3)

  N-（4-羟基苯基）-（5Z，8Z，11Z，14Z）-二十碳五，8,11,14-酰胺（AM404）是众所周知的止痛药扑热息痛的代谢产物。AM404抑制内源性大麻素的细胞摄取，与CB1和CB2大麻素受体弱结合，并由体内的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）形成。我们使用AM404中4-氨基苯酚部分的生物立体置换（1），同源性（2）和衍生化（3），制备了这种新的（内切）大麻素的三种衍生物，并针对CB1，CB2和FAAH进行了测试。我们发现对两种大麻素受体的亲和力等于或大于AM404。从C20到C2的酰基链缩短导致了三个新的扑热息痛类似物：N-（1H-吲唑-5-基）乙酰胺（5），N-（4-羟基苄基）乙酰胺（6）和N-（4-羟基-3-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。同样，分别针对CB1，CB2、5、6和7进行了测试，和FAAH，没有明显的活动。但是，在全血测定中，5和7表现得像环氧合酶抑制剂。最后，在小鼠福尔马林测试中，5（50
• AM404 Analogs as Activators of the 20S Isoform of the Human Proteasome
  作者：Andres Salazar‐Chaparro、Kate Kragness、Diogo Feleciano、Darci J. Trader

  DOI：10.1002/cbic.202400284

  日期：2024.6.17

  The proteasome is a multisubunit protease system responsible for the majority of the protein turnover in eukaryotic organisms. Dysregulation of this enzymatic complex leads to protein accumulation, subsequent aggregation, and ultimately diseased states; for that reason, positive modulation of its activity has been recently investigated as a therapeutic strategy for neurodegenerative and age‐related diseases. The small molecule AM404 was recently identified as an activator of the 20S isoform of the proteasome and further exploration of the scaffold revealed the importance of the polyunsaturated fatty acid chain to elicit activity. Herein, we report the investigation of the aromatic region of the scaffold and the evaluation of the small molecules in a variety of proteasome activity and protein degradation assays. We found that derivatives A22 and A23, compared to AM404, exhibit enhanced proteasome activity in biochemical and cellular proteasome assays and more favorable cellular viability profiles. Additionally, these compounds demonstrate the ability to degrade intrinsically disordered proteins, regardless of their molecular weight, and the ability to restore the proteasome activity in the presence of toxic oligomeric α‐Syn species in a biochemical setting.