trans-3,5-dichloro-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)-3-fluoropiperidin-4-yl]methyl}benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: trans-3,5-dichloro-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)-3-fluoropiperidin-4-yl]methyl}benzamide
• 英文别名: 3,5-dichloro-N-[[(3S,4S)-1-(3,3-dimethylbutyl)-3-fluoropiperidin-4-yl]methyl]benzamide
• 化学式: C₁₉H₂₇Cl₂FN₂O
• 分子量: 389.341
• InChiKey: HQZBFDAIHIKVRO-SUMWQHHRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  32.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,3-二甲基丁醛 、 在 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 以86%的产率得到trans-3,5-dichloro-N-{[1-(3,3-dimethylbutyl)-3-fluoropiperidin-4-yl]methyl}benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现了1,4-取代的哌啶作为T型钙通道的有效抑制剂和选择性抑制剂。

  摘要：

  据报道发现了一系列新的有效和选择性的T型钙通道拮抗剂。初步优化的高通量筛选线索提供了一种1,4-取代的哌啶酰胺6，该化合物在hERG和L型通道以及其他脱靶活性方面具有良好的效力和有限的选择性。关于降低哌啶碱性和引入极性的进一步SAR导致发现了具有显着改善的选择性的3-轴氟哌啶30。化合物30表现出良好的口服生物利用度和跨物种的大脑渗透能力。在没有癫痫发作的大鼠遗传模型中，化合物30在血浆浓度为33 nM时，癫痫发作的次数和持续时间明显减少，在高达5.6 microM时无心血管作用。化合物30在原发性震颤和帕金森氏病的啮齿动物模型中也显示出良好的功效。因此，化合物30在中枢神经系统和周围效应之间显示出很大的余量，并且是探测T型钙通道抑制作用的有用工具。

  DOI：

  10.1021/jm800830n

文献信息

• Discovery of 1,4-Substituted Piperidines as Potent and Selective Inhibitors of T-Type Calcium Channels
  作者：Zhi-Qiang Yang、James C. Barrow、William D. Shipe、Kelly-Ann S. Schlegel、Youheng Shu、F. Vivien Yang、Craig W. Lindsley、Kenneth E. Rittle、Mark G. Bock、George D. Hartman、Victor N. Uebele、Cindy E. Nuss、Steve V. Fox、Richard L. Kraus、Scott M. Doran、Thomas M. Connolly、Cuyue Tang、Jeanine E. Ballard、Yuhsin Kuo、Emily D. Adarayan、Thomayant Prueksaritanont、Matthew M. Zrada、Michael J. Marino、Valerie Kuzmick Graufelds、Anthony G. DiLella、Ian J. Reynolds、Hugo M. Vargas、Patricia B. Bunting、Richard F. Woltmann、Michael M. Magee、Kenneth S. Koblan、John J. Renger

  DOI：10.1021/jm800830n

  日期：2008.10.23

  The discovery of a novel series of potent and selective T-type calcium channel antagonists is reported. Initial optimization of high-throughput screening leads afforded a 1,4-substituted piperidine amide 6 with good potency and limited selectivity over hERG and L-type channels and other off-target activities. Further SAR on reducing the basicity of the piperidine and introducing polarity led to the

  据报道发现了一系列新的有效和选择性的T型钙通道拮抗剂。初步优化的高通量筛选线索提供了一种1,4-取代的哌啶酰胺6，该化合物在hERG和L型通道以及其他脱靶活性方面具有良好的效力和有限的选择性。关于降低哌啶碱性和引入极性的进一步SAR导致发现了具有显着改善的选择性的3-轴氟哌啶30。化合物30表现出良好的口服生物利用度和跨物种的大脑渗透能力。在没有癫痫发作的大鼠遗传模型中，化合物30在血浆浓度为33 nM时，癫痫发作的次数和持续时间明显减少，在高达5.6 microM时无心血管作用。化合物30在原发性震颤和帕金森氏病的啮齿动物模型中也显示出良好的功效。因此，化合物30在中枢神经系统和周围效应之间显示出很大的余量，并且是探测T型钙通道抑制作用的有用工具。