N-[3-fluoro-4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]urea

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-[3-fluoro-4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]urea
• 英文别名: N-[3-fluoro-4'-(trifluoromethyl)-4-biphenylyl]urea；[2-fluoro-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea
• 化学式: C₁₄H₁₀F₄N₂O
• 分子量: 298.24
• InChiKey: IJERYHSCLRZINL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2-氟苯胺 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 45.0h， 生成 N-[3-fluoro-4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]urea
  参考文献：
  名称：

  联苯化合物作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的合成与评价

  摘要：

  驱动蛋白纺锤体蛋白 (KSP) 是一种 ATP 依赖性运动蛋白，在正常细胞周期的有丝分裂期 (M 期) 的双极纺锤体形成中起重要作用。KSP 已成为抗有丝分裂抗癌药物开发的新靶点。在这项工作中，我们合成了一系列新的联苯化合物，并在体外研究了它们作为靶向 KSP 表达的潜在抗有丝分裂剂的特性。抗增殖（MTT（=3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-溴化四唑））测定，结合荧光辅助细胞分选（FACS）和蛋白质印迹研究分析细胞-循环停滞证实了这些联苯化合物在一系列人类癌细胞系中的机制和效力。结构变体表明，具有庞大脂肪族或芳香族基团的联苯化合物的功能化导致活性丧失。然而，用硫脲替代尿素基团导致所选细胞系的抗增殖活性增加。使用共聚焦荧光显微镜的进一步研究证实，迄今为止鉴定出的最有效的联苯衍生物化合物 7 在 M 相中发挥其药理作用，并诱导单酯形成。这些研究证实，化学范围仍可用于提高此类联苯化合物中抗有丝分裂

  DOI：

  10.1002/cbdv.201200400

文献信息

• Novel ATP-Competitive Kinesin Spindle Protein Inhibitors
  作者：Cynthia A. Parrish、Nicholas D. Adams、Kurt R. Auger、Joelle L. Burgess、Jeffrey D. Carson、Amita M. Chaudhari、Robert A. Copeland、Melody A. Diamond、Carla A. Donatelli、Kevin J. Duffy、Leo F. Faucette、Jeffrey T. Finer、William F. Huffman、Erin D. Hugger、Jeffrey R. Jackson、Steven D. Knight、Lusong Luo、Michael L. Moore、Ken A. Newlander、Lance H. Ridgers、Roman Sakowicz、Antony N. Shaw、Chiu-Mei M. Sung、David Sutton、Kenneth W. Wood、Shu-Yun Zhang、Michael N. Zimmerman、Dashyant Dhanak

  DOI：10.1021/jm070435y

  日期：2007.10.1

  Kinesin spindle protein (KSP), an ATPase responsible for spindle pole separation during mitosis that is present only in proliferating cells, has become a novel and attractive anticancer target with potential for reduced side effects compared to currently available therapies. We report herein the discovery of the first known ATP-competitive inhibitors of KSP, which display a unique activity profile

  Kinesin纺锤体蛋白（KSP）是负责有丝分裂期间纺锤体极点分离的ATPase，仅存在于增殖细胞中，它已成为一种新颖且有吸引力的抗癌靶标，与目前可用的疗法相比，具有降低副作用的潜力。我们在此报告了第一批已知的KSP ATP竞争性抑制剂的发现，与目前正在临床评估中的已知loop 5（L5）变构KSP抑制剂相比，KSP显示出独特的活性。该系列产品的优化导致鉴定出联苯磺酰胺20，这是一种有效的KSP抑制剂，具有野生型KSP（HCT116）或突变型KSP（HCT116 D130V）对人细胞具有体外抗增殖活性。在具有HCT116 D130V肿瘤的鼠异种移植模型中，
• Novel Biphenyl Compounds And Their Use
  申请人：Chaudhari M. Amita

  公开号：US20070265345A1

  公开（公告）日：2007-11-15

  The invention is directed to certain biphenyl compounds. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, and Y are as defined below, and to pharmaceutically-acceptable salts thereof. The compounds of the invention are KSP inhibitors, particularly human KSP inhibitors, and can be useful for the treatment for a variety of diseases and conditions, such as cancer, hyperplasias, restenosis, cardiac hypertrophy, immune disorders, fungal disorders, and inflammation. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting KSP and treatment of conditions associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention. In an additional aspect, the invention provides methods of screening for compounds that will bind to a KSP kinesin, for example compounds that will displace or compete with the binding of the compounds of the invention. The methods comprise combining a labeled compound of the invention, a KSP kinesin, and at least one candidate agent and determining the binding of the candidate bioactive agent to the KSP kinesin. In a further aspect, the invention provides methods of screening for modulators of KSP kinesin activity. The methods comprise combining a compound of the invention, a KSP kinesin, and at least one candidate agent and determining the effect of the candidate bioactive agent on the KSP kinesin activity.

  本发明涉及某些联苯化合物。具体而言，本发明涉及以下式I的化合物：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和Y如下定义，并且其药学上可接受的盐。本发明的化合物是KSP抑制剂，特别是人类KSP抑制剂，并可用于治疗多种疾病和病况，如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫障碍、真菌感染和炎症。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的制药组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的制药组合物来抑制KSP并治疗相关病症的方法。在另一个方面，本发明提供了筛选将结合到KSP肌动蛋白的化合物的方法，例如将与本发明化合物的结合位点相竞争或置换的化合物。该方法包括将标记的本发明化合物、KSP肌动蛋白和至少一个候选活性剂结合，并确定候选活性剂与KSP肌动蛋白的结合情况。在进一步的方面，本发明提供了筛选KSP肌动蛋白活性调节剂的方法。该方法包括将本发明化合物、KSP肌动蛋白和至少一个候选活性剂结合，并确定候选活性剂对KSP肌动蛋白活性的影响。
• Synthesis and Evaluation of Biphenyl Compounds as Kinesin Spindle Protein Inhibitors
  作者：Jason P. Holland、Albert Kang、Susan Cohrs、Svetlana V. Selivanova、Selena Milicevic Sephton、Thomas Betzel、Daniel Frey、Mara Wieser、Rolf Jaussi、Richard A. Kammerer、Roger Schibli、Eliane Fischer

  DOI：10.1002/cbdv.201200400

  日期：2013.4

  Kinesin spindle protein (KSP), an ATP‐dependent motor protein, plays an essential role in bipolar spindle formation during the mitotic phase (M phase) of the normal cell cycle. KSP has emerged as a novel target for antimitotic anticancer drug development. In this work, we synthesized a range of new biphenyl compounds and investigated their properties in vitro as potential antimitotic agents targeting

  驱动蛋白纺锤体蛋白 (KSP) 是一种 ATP 依赖性运动蛋白，在正常细胞周期的有丝分裂期 (M 期) 的双极纺锤体形成中起重要作用。KSP 已成为抗有丝分裂抗癌药物开发的新靶点。在这项工作中，我们合成了一系列新的联苯化合物，并在体外研究了它们作为靶向 KSP 表达的潜在抗有丝分裂剂的特性。抗增殖（MTT（=3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基-2H-溴化四唑））测定，结合荧光辅助细胞分选（FACS）和蛋白质印迹研究分析细胞-循环停滞证实了这些联苯化合物在一系列人类癌细胞系中的机制和效力。结构变体表明，具有庞大脂肪族或芳香族基团的联苯化合物的功能化导致活性丧失。然而，用硫脲替代尿素基团导致所选细胞系的抗增殖活性增加。使用共聚焦荧光显微镜的进一步研究证实，迄今为止鉴定出的最有效的联苯衍生物化合物 7 在 M 相中发挥其药理作用，并诱导单酯形成。这些研究证实，化学范围仍可用于提高此类联苯化合物中抗有丝分裂