2-((5-cyano-4-((3-nitrophenyl)amino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)thio)-N-(pyridin-2-ylcarbamoyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-((5-cyano-4-((3-nitrophenyl)amino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)thio)-N-(pyridin-2-ylcarbamoyl)acetamide
• 英文别名: 2-[5-cyano-4-(3-nitroanilino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl]sulfanyl-N-(pyridin-2-ylcarbamoyl)acetamide
• 化学式: C₂₈H₂₄N₈O₇S
• 分子量: 616.614
• InChiKey: VXJWIKKPARONOB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  232
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯-N-(吡啶-2-基氨基甲酰基)乙酰胺 在 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 生成 2-((5-cyano-4-((3-nitrophenyl)amino)-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-yl)thio)-N-(pyridin-2-ylcarbamoyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  含酰基脲部分的5-氰基-6-苯基嘧啶衍生物的发现，作为口服生物可利用的逆转剂，抵抗P-糖蛋白介导的多药耐药性

  摘要：

  P-糖蛋白（ABCB1）介导的多药耐药性（MDR）已成为成功进行癌症化学疗法的主要障碍，这吸引了巨大的努力来开发可逆转MDR的临床有用化合物。在这里，我们设计和合成了一系列具有5-氰基-6-苯基嘧啶骨架的新型衍生物，并评估了其对MDR的潜在逆转活性。在这些化合物中，含有酰基脲附件的55种化合物在SW620 / AD300细胞中逆转紫杉醇耐药性方面表现出最有效的活性。进一步的研究表明55可以增加PTX的积累，中断ABCB1介导的Rh123积累和流出，刺激ABCB1 ATPase活性，特别是对CYP3A4活性无影响，避免了药物相互作用引起的毒性反应。更重要的是，55显着增强了PTX对抗SW620 / AD300细胞异种移植的功效，而口服摄入没有明显的副作用。考虑到所有这些，基于嘧啶-酰基脲的ABCB1抑制剂可能是开发新的有效ABCB1依赖性MDR调节剂的有前途的线索。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00335

文献信息

• 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备 方法和用途
  申请人：郑州大学

  公开号：CN104402831B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明属于药物化学领域，公开了一类具有抗肿瘤活性的含酰脲结构单元的‑5‑氰基嘧啶衍生物、其制备方法及在药物研发中的用途。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶母核，运用药物化学拼合原理将具有抗肿瘤的活性片段酰脲结构引入到母核，得到本系列化合物的基本骨架，又经氯代及胺化等反应制备了一系列含酰脲结构单元的‑5‑氰基嘧啶衍生物。本发明化合物通式如Ⅰ所示。体外抗肿瘤活性评价结果证明，该类化合物对多种肿瘤细胞EC‑109、MCF‑7、MGC‑803、B16‑F10具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
• Derivative of 5-cyano-6-phenylpyrimidin antagonizes ABCB1- and ABCG2-mediated multidrug resistance
  作者：Jing-Quan Wang、Bo Wang、Zi-Ning Lei、Qiu-Xu Teng、Jonathan Y. Li、Wei Zhang、Ning Ji、Chao-Yun Cai、Li-Ying Ma、Hong-Min Liu、Zhe-Sheng Chen

  DOI：10.1016/j.ejphar.2019.172611

  日期：2019.11

  Multidrug resistance (MDR) lead to inadequate response to chemotherapy and cause failure in cancer treatment. One of the targeted approaches to overcome MDR in cancer cells is interfering or inhibiting ATP binding cassette (ABC) transporters. Among all members in ABC transporters superfamily, ABCB1 (ABC transporter subfamily B #1) and ABCG2 (ABC transporter subfamily G #2) play an important role in the development of cancer MDR. In this study, we synthesized a novel 5-cyano-6-phenylpyrimidin derivative 479, which exhibited selective dualactivity in reversing MDR mediated by ABCB1 and ABCG2, without affecting MDR mediated by ABCC1 (ABC transporter subfamily C #1) and ABCC10 (ABC transporter subfamily C #10). Further mechanism studies demonstrated that 479 increased the accumulation of paclitaxel and mitoxantrone in cancer cells by interrupting the efflux function of transporters and stimulating ABCB1/ABCG2 ATPase activity. In silica study provided evidence that 479 formed multiple physiochemical bonds with the drug-binding pocket of ABCB1 and ABCG2. Overall, our results provide a promising prototype in designing potent dual reversal agents targeting ABCB1- and ABCG2-meidated MDR.
• Discovery of 5-Cyano-6-phenylpyrimidin Derivatives Containing an Acylurea Moiety as Orally Bioavailable Reversal Agents against P-Glycoprotein-Mediated Mutidrug Resistance
  作者：Bo Wang、Li-Ying Ma、Jing-Quan Wang、Zi-Ning Lei、Pranav Gupta、Yuan-Di Zhao、Zhong-Hua Li、Ying Liu、Xin-Hui Zhang、Ya-Nan Li、Bing Zhao、Zhe-Sheng Chen、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00335

  日期：2018.7.26

  P-glycoprotein (ABCB1)-mediated multidrug resistance (MDR) has become a major obstacle in successful cancer chemotherapy, which attracted much effort to develop clinically useful compounds to reverse MDR. Here, we designed and synthesized a novel series of derivatives with a 5-cyano-6-phenylpyrimidine scaffold and evaluated their potential reversal activities against MDR. Among these compounds, 55

  P-糖蛋白（ABCB1）介导的多药耐药性（MDR）已成为成功进行癌症化学疗法的主要障碍，这吸引了巨大的努力来开发可逆转MDR的临床有用化合物。在这里，我们设计和合成了一系列具有5-氰基-6-苯基嘧啶骨架的新型衍生物，并评估了其对MDR的潜在逆转活性。在这些化合物中，含有酰基脲附件的55种化合物在SW620 / AD300细胞中逆转紫杉醇耐药性方面表现出最有效的活性。进一步的研究表明55可以增加PTX的积累，中断ABCB1介导的Rh123积累和流出，刺激ABCB1 ATPase活性，特别是对CYP3A4活性无影响，避免了药物相互作用引起的毒性反应。更重要的是，55显着增强了PTX对抗SW620 / AD300细胞异种移植的功效，而口服摄入没有明显的副作用。考虑到所有这些，基于嘧啶-酰基脲的ABCB1抑制剂可能是开发新的有效ABCB1依赖性MDR调节剂的有前途的线索。