N-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)naphthalen-1-yl)-N-((4-methoxyphenyl)sulfonyl) glycine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: N-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)naphthalen-1-yl)-N-((4-methoxyphenyl)sulfonyl) glycine
• 英文别名: N-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-N-(4-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}naphthalen-1-yl)glycine；2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[4-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]amino]acetic acid
• 化学式: C₂₆H₂₄N₂O₈S₂
• 分子量: 556.617
• InChiKey: NVQFDGYHTTZFJR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  156
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,3-噻唑烷-2-酮 、 N-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)naphthalen-1-yl)-N-((4-methoxyphenyl)sulfonyl) glycine 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以0.263 g的产率得到4-methoxy-N-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)naphthalene-1-yl)-N-(2-oxo-2-(2-oxothiazolidin-3-yl)ethyl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Keap1-Nrf2抑制剂的过氧化氢反应性前药，可改善炎症条件下的口服吸收和选择性活化。

  摘要：

  转录因子核因子类红细胞2相关因子2（Nrf2）及其负调节剂E3连接酶衔接子Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）控制氧化还原和代谢体内稳态以及氧化应激。Keap1-Nrf2相互作用的抑制剂在氧化应激相关的炎性疾病中很有前途，但现在遇到了障碍。通过利用噻唑烷酮部分来屏蔽Keap1-Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，开发了一种过氧化氢（H 2 O 2）响应型前药pro2。前药修饰改善了母体药物的理化性质和细胞膜通透性。Pro2稳定并在各种生理条件下保持惰性，而通过刺激H 2 O 2或炎症衍生的活性氧而变得活跃。而且，pro2显示出适合口服给药的适当的药代动力学特征，并增强了体内的抗炎效率。因此，这种新颖的前药方法不仅可以为治疗高水平H 2 O 2的慢性炎性疾病提供重要的进展，而且可以为改善Keap1-Nrf2抑制剂的类药物和选择性问题提供新的解决方案。

  DOI：

  10.1016/j.redox.2020.101565
• 作为产物：
  描述：

  1-氨基-4-硝基萘 在 吡啶 、 palladium on activated charcoal 、 水 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonamido)naphthalen-1-yl)-N-((4-methoxyphenyl)sulfonyl) glycine
  参考文献：
  名称：

  一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf 2 PPI抑制剂 前药、制备方法及其医药用途

  摘要：

  本发明公开了一种过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途，该过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药pro2具有如下所示的化学结构。本发明通过利用H2O2响应的噻唑烷酮部分来修饰Keap1‑Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，合成了一种新的ROS响应抗氧化剂前药pro2。H2O2活化的前药pro2可以同时实现靶向激活Nrf2和增强体内治疗功效的作用，它基于ROS活化‑ROS清除的概念疗法，也是第一个适用于口服的H2O2响应性前药示例，其具有成药性和高靶向的特性有望用于临床。

  公开号：

  CN110845435B

文献信息

• 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf 2 PPI抑制剂 前药、制备方法及其医药用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN110845435B

  公开（公告）日：2021-06-08

  本发明公开了一种过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途，该过氧化氢响应型Keap1‑Nrf2 PPI抑制剂前药pro2具有如下所示的化学结构。本发明通过利用H2O2响应的噻唑烷酮部分来修饰Keap1‑Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，合成了一种新的ROS响应抗氧化剂前药pro2。H2O2活化的前药pro2可以同时实现靶向激活Nrf2和增强体内治疗功效的作用，它基于ROS活化‑ROS清除的概念疗法，也是第一个适用于口服的H2O2响应性前药示例，其具有成药性和高靶向的特性有望用于临床。
• [EN] HYDROGEN PEROXIDE-RESPONSIVE KEAP1-NRF2 PPI INHIBITOR PRODRUG, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF<br/>[FR] PROMÉDICAMENT INHIBITEUR DE KEAP1-NRF2 PPI SENSIBLE AU PEROXYDE D'HYDROGÈNE, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON UTILISATION PHARMACEUTIQUE<br/>[ZH] 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
  申请人：UNIV CHINA PHARMA

  公开号：WO2021104072A1

  公开（公告）日：2021-06-03

  涉及一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途，该过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药pro2具有如下所示的化学结构。通过利用H 2O 2响应的噻唑烷酮部分来修饰Keap1-Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，合成了一种新的ROS响应抗氧化剂前药pro2。H 2O 2活化的前药pro2可以同时实现靶向激活Nrf2和增强体内治疗功效的作用，它基于ROS活化-ROS清除的概念疗法，也是第一个适用于口服的H 2O 2响应性前药示例，其具有成药性和高靶向的特性有望用于临床。
• HYDROGEN PEROXIDE-RESPONSIVE KEAP1-NRF2 PPI INHIBITOR PRODRUG, AND PREPARATION METHOD THEREFOR
  申请人：CHINA PHARMACEUTICAL UNIVERSITY

  公开号：US20220401419A1

  公开（公告）日：2022-12-22

  The present application relates to a hydrogen peroxide-responsive Keap1-Nrf2 PPI inhibitor prodrug, and a preparation method therefor. The hydrogen peroxide-responsive Keap1-Nrf2 PPI inhibitor prodrug pro2 has a chemical structure as shown below. By modifying a key carboxyl pharmacophore in a Keap1-Nrf2 inhibitor with a H 2 O 2 -responsive thiazolidinone moiety, a novel ROS-responsive antioxidant prodrug pro2 is synthesized. The H 2 O 2 activated prodrug pro2 can simultaneously achieve targeted activation of Nrf2 and enhancement of therapeutic efficacy in the body. The prodrug is based on the concept of ROS activation-ROS clearance therapy, is the first example of a H 2 O 2 -responsive prodrug suitable for oral administration, and is expected to be used clinically by virtue of the characteristics of druggability and high targeting ability.
• Probing the structural requirements of non-electrophilic naphthalene-based Nrf2 activators
  作者：Atul D. Jain、Haranatha Potteti、Benjamin G. Richardson、Laura Kingsley、Julia P. Luciano、Aya F. Ryuzoji、Hyun Lee、Aleksej Krunic、Andrew D. Mesecar、Sekhar P. Reddy、Terry W. Moore

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.08.049

  日期：2015.10

  Activation of the transcription factor Nrf2 has been posited to be a promising therapeutic strategy in a number of inflammatory and oxidative stress diseases due to its regulation of detoxifying enzymes. In this work, we have developed a comprehensive structure activity relationship around a known, naphthalene-based non-electrophilic activator of Nrf2, and we report highly potent non-electrophilic activators of Nrf2. Computational docking analysis of a subset of the compound series demonstrates the importance of water molecule displacement for affinity, and the X-ray structure of di-amide 12e supports the computational analysis. One of the best compounds, acid 16b, has an IC50 of 61 nM in a fluorescence anisotropy assay and a K-d of 120 nM in a surface plasmon resonance assay. Additionally, we demonstrate that the ethyl ester of 16b is an efficacious inducer of Nrf2 target genes, exhibiting ex vivo efficacy similar to the well-known electrophilic activator, sulforaphane. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• A hydrogen peroxide responsive prodrug of Keap1-Nrf2 inhibitor for improving oral absorption and selective activation in inflammatory conditions
  作者：Mengchen Lu、Xian Zhang、Jing Zhao、Qidong You、Zhengyu Jiang

  DOI：10.1016/j.redox.2020.101565

  日期：2020.7

  redox and metabolic homeostasis and oxidative stress. Inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction are promising in oxidative stress related inflammatory diseases but now hit hurdles. By utilizing thiazolidinone moiety to shield the key carboxyl pharmacophore in Keap1-Nrf2 inhibitor, a hydrogen peroxide (HO)-responsive prodrug was developed. The prodrug modification improved the physicochemical properties and

  转录因子核因子类红细胞2相关因子2（Nrf2）及其负调节剂E3连接酶衔接子Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）控制氧化还原和代谢体内稳态以及氧化应激。Keap1-Nrf2相互作用的抑制剂在氧化应激相关的炎性疾病中很有前途，但现在遇到了障碍。通过利用噻唑烷酮部分来屏蔽Keap1-Nrf2抑制剂中的关键羧基药效团，开发了一种过氧化氢（H 2 O 2）响应型前药pro2。前药修饰改善了母体药物的理化性质和细胞膜通透性。Pro2稳定并在各种生理条件下保持惰性，而通过刺激H 2 O 2或炎症衍生的活性氧而变得活跃。而且，pro2显示出适合口服给药的适当的药代动力学特征，并增强了体内的抗炎效率。因此，这种新颖的前药方法不仅可以为治疗高水平H 2 O 2的慢性炎性疾病提供重要的进展，而且可以为改善Keap1-Nrf2抑制剂的类药物和选择性问题提供新的解决方案。