化合物CARBOXYAMIDOTRIAZOLEOROTATE | 187739-60-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 化合物CARBOXYAMIDOTRIAZOLEOROTATE
• 中文别名: 化合物CARBOXYAMIDOTRIAZOLE OROTATE
• 英文名称: 5-amino-1-(4-[4-chlorobenzoyl]-3,5-dichlorobenzyl)-1,2,3-triazole-4 carboxamide orotate
• 英文别名: carboxyamidotriazole orotate；5-amino-1-{[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl}-1H,1,2,3-triazole-4-carboxamide orotate；5-amino-1-(3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)benzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide orotate；CTO；5-amino-1-(4-(4-chlorobenzoyl)-3,5-dichlorobenzyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamide, bonded with orotic acid；5-amino-1-(4-[4-chlorobenzoyl]-3,5-dichlorobenzyl)-1,2,3-triazole-4-carboxamide orotate；5-amino-1-[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl]triazole-4-carboxamide;2,4-dioxo-1H-pyrimidine-6-carboxylic acid
• CAS: 187739-60-2
• 化学式: C₅H₄N₂O₄*C₁₇H₁₂Cl₃N₅O₂
• 分子量: 580.771
• InChiKey: MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：5 mg/mL（8.61 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.96
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  212
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

Carboxyamidotriazole Orotate（L-651582 Orotate）是口服生物有效的信号转导抑制剂Carboxyamidotriazole (CAI) 的或酸盐形式。它是一种非电压性钙通道和钙通道介导的信号通路的细胞抑制剂，具有抗癌、抗炎活性和抗血管生成作用。

体外研究

Carboxyamidotriazole Orotate（0.1-10 µM；24-96小时）能够抑制LAMA84R 和 K562R 细胞系的细胞增殖。它还抑制Bcr-Abl激酶选定目标的磷酸化，5 µM剂量处理后CrkL酪氨酸磷酸化的减少。

细胞系	LAMA84R 和 K562R 细胞系
浓度	0.1, 1, 5, 10 µM
孵育时间	24, 48, 72, 96 小时
结果	在96小时的时间点，5 µM剂量的CTO使慢性粒细胞白血病（CML）系生长减少了50%。

细胞系	LAMA84R 和 K562R 细胞系
浓度	0.1, 1, 5 µM
孵育时间	72和96小时
结果	剂量依赖性抑制总Bcr-Abl及磷酸化Bcr-Abl水平。

体内研究

Carboxyamidotriazole Orotate（342, 513 mg/kg；i.p.；连续五天，共两次）在慢性粒细胞白血病（CML）异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

动物模型	4-5周龄的雄性NOD/SCID小鼠
剂量	342, 513 mg/kg
给药方式	i.p.；连续五天，共两次
结果	增加存活率。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  羧胺三唑杂质3 在 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 化合物CARBOXYAMIDOTRIAZOLEOROTATE
  参考文献：
  名称：

  Novel compositions and processes for preparing 5-amino or substituted amino 1,2,3-triazoles and triazoles orotate formulations

  摘要：

  揭示了5-氨基或取代氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多态形式，以及羧基氨基三唑的噻唑酸盐、三唑和嘌呤酸的配方（以1:1至1:4的比例（碱：酸）），以及制备这些化合物的更安全的过程。这些化合物在控制和治疗疾病方面有用，包括但不限于实体癌症、黄斑变性、视网膜病变、慢性髓性白血病、艾滋病以及依赖异常信号传导的疾病。用于制备噻唑酸盐配方的改进过程使用稳定、高效和更安全的起始偶氮中间体材料合成羧基氨基三唑的新多态体。

  公开号：

  US20140200247A1

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOSITIONS AND PROCESSES FOR PREPARING 5-AMINO OR SUBSTITUTED AMINO 1,2,3-TRIAZOLES AND TRIAZOLE OROTATE FORMULATIONS<br/>[FR] NOUVELLES COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE 5-AMINO OU AMINO SUBSTITUÉ 1,2,3-TRIAZOLES ET DE FORMULATIONS D'OROTATE DE TRIAZOLE
  申请人：TACTICAL THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2011028288A1

  公开（公告）日：2011-03-10

  New polymorphs of 5-amino or substituted amino 1, 2, 3-triazole and substituted derivatives thereof, of orotates of the carboxyamidotriazoles, of formulations of the triazoles and orotic acid in the ratio of 1:1 to 1:4 (base:acid) and of safer processes of the preparation of the same are disclosed. The compounds are useful in the control and treatment of diseases including, but not limited to solid cancers, macular degeneration, retinopathy, chronic myeloid leukemia, AIDS and diseases which rely on aberrant signal transduction. The improved processes to prepare the orotate formulations use stable, efficient and safer starting azide intermediate materials in the synthesis of new polymorphs of carboxyamidotriazole.

  公开了5-氨基或取代氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多形态，以及羧基氨基三唑的甲酸乳酸盐、三唑和甲酸的配方，比例为1:1至1:4（碱：酸），以及更安全的制备过程。这些化合物在控制和治疗疾病方面具有用途，包括但不限于固体癌症、黄斑变性、视网膜病变、慢性骨髓性白血病、艾滋病以及依赖异常信号传导的疾病。改进的制备甲酸盐配方的过程使用稳定、高效和更安全的起始叠氮中间体材料合成羧基氨基三唑的新多形态。
• Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts
  申请人：Karmali A. Rashida

  公开号：US20060189640A1

  公开（公告）日：2006-08-24

  The present invention relates generally to the method of increasing the oral bioavailability, reducing chemotherapy induced toxicity and side effects, and improving the effectiveness of pharmaceutical agents that are poorly absorbed from the gastrointestinal tract. Specifically, the invention relates to poorly absorbed pharmaceutical drugs and converting them to orotate salts. The orotate salts of the drugs can be dosed at lower doses to provide the efficacy benefits of a higher dose, while reducing the drugs' toxic effects at lower doses. Additionally, the orotate salts of pharmaceutical agents have better clearance and reduce the potential for drug-induced hepatic toxicity. Therefore, an especially useful formulation of the orotate salt of the pharmaceutical agent can provide rapid and consistent action using a lower dose while reducing drug interactions and side-effects.

  本发明一般涉及增加口服生物利用度的方法，减少化疗引起的毒性和副作用，并提高从胃肠道中吸收不良的药物剂的效果。具体地，该发明涉及难以吸收的药物剂，并将它们转化为草酸盐。这些药物的草酸盐可以以更低的剂量给药，提供高剂量的疗效优势，同时减少低剂量下的毒性作用。此外，草酸盐的药物剂具有更好的清除能力，降低了药物诱导的肝毒性的潜在风险。因此，特别有用的药物剂的草酸盐制剂可以在使用更低剂量的情况下提供快速和一致的作用，同时减少药物相互作用和副作用。
• METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING SENSITIVITY OF CYTOTOXIC DRUGS WITH TIMELY COMBINATORIAL THERAPY WITH CARBOXYAMIDOTRIAZOLE OROTATE
  申请人：Tactical Therapeutics, Inc.

  公开号：EP2817010A2

  公开（公告）日：2014-12-31
• COMPOSITIONS FOR ENHANCING SENSITIVITY OF CYTOTOXIC DRUGS WITH TIMELY COMBINATORIAL THERAPY WITH CARBOXYAMIDOTRIAZOLE OROTATE
  申请人：Tactical Therapeutics, Inc.

  公开号：EP2817010B1

  公开（公告）日：2018-08-08
• Methods and compositions for enhancing sensitivity of cytotoxic drugs with timely combinatorial therapy with carboxyamidotriazole orotate
  申请人：Karmali Rashida A.

  公开号：US20120202760A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  This invention relates to enhancing sensitivity of cytotoxic drugs by targeting their interfering mechanisms induced in the tumor microenvironment which lead to drug resistance, using combinatorial therapy with carboxyamidotriazole orotate. Specific doses of cytotoxic drugs are titrated with carboxyamidotriazole orotate to improve the sensitivity and anticancer activity of cytotoxic drugs.