tert-butyl 3-(2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl)pyrrolidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: tert-butyl 3-(2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: 3-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)acetyl]-1-pyrrolidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester；tert-butyl 3-[2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)acetyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₅H₂₂N₂O₄
• 分子量: 294.351
• InChiKey: TXXPHUSNHGBGLC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  72.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 3-(2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 palladium 10% on activated carbon 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 90.0 ℃ 、3.04 MPa 条件下， 生成 tert-butyl 3-(4-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  从新型HTS到有效，选择性和口服可生物利用的KDM5抑制剂

  摘要：

  Genentech / Roche库的高通量筛选（HTS）确定了一种新型的不带电支架作为KDM5A抑制剂。缺乏对结合模式的了解，最初试图提高抑制剂效能的尝试未能提高效能，并且类似物的合成进一步受到吡咯烷与吡啶之间C–C键的阻碍。用C–N键代替它可以大大简化合成过程，得到吡唑类似物35，其中我们获得了与KDM5A的共晶体结构。使用基于结构的设计方法，我们确定了50种具有比原始命中产品更高的生化，细胞效力，降低的MW和更低的亲脂性（Log D）。此外，有50个零件的间隙低于9个在小鼠中。结合其在小鼠中的血浆蛋白结合率（PPB）极低（40％），以5 mg / kg的剂量口服50导致C的未结合C max约是其细胞效力的2倍（PC9 H3K4Me3 0.96μM），满足了我们的要求新支架的体内工具化合物的标准。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.05.016
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基异唑 、 3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 在 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 tert-butyl 3-(2-(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现 WLB-89462，一种具有神经保护特性的新型药物样高选择性 σ2 受体配体

  摘要：

  报道了作为 sigma-2 受体 (σ 2 R) 配体的一系列新异恶唑基嘧啶的合成和药理活性。对 HTS 活动中检索到的新命中进行修改，可以鉴定化合物 WLB-89462 ( 20c )，该化合物具有良好的 σ 2 R 亲和力 ( K i = 13 nM) 和相对于 σ 1 R ( K i = 1777 nM) 的高选择性）和一个包含 180 个目标的通用面板。它代表了第一个具有药物样特性的 σ 2 R 配体之一，具有良好的理化和 ADMET 特征（良好的溶解度、无 CYP 抑制、良好的代谢稳定性、高渗透性、脑渗透性和啮齿类动物的高口服暴露）。化合物20c在体外表现出神经保护活性，并改善大鼠海马注射淀粉样β肽引起的短期记忆损伤。加上目前正在评估20c在慢性模型中的有希望的效果，这些结果为其作为神经保护剂的临床开发铺平了道路。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01060

文献信息

• [EN] PYRROLIDINE AMIDE COMPOUNDS AS HISTONE DEMETHYLASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLIDINE À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'HISTONE DÉMÉTHYLASE
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016057924A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present invention relates to compounds of formula (I) useful as inhibitors of one or more histone demethylses, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and the compounds for use in methods for the treatment of various disorders. Formula (I): or a salt thereof, wherein: A is selected from the group consisting of:

  本发明涉及公式（I）的化合物，用作一个或多个组蛋白去甲基化酶（如KDM5）的抑制剂。本发明还提供了包括本发明化合物的药学上可接受的组合物，并提供了用于治疗各种疾病的方法中使用的化合物。公式（I）：或其盐，其中：A选自以下组成的组中：
• Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US10022354B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of one or more histone demethylases, such as KDM5. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising compounds of the present invention and methods of using said compositions in the treatment of various disorders.

  本发明涉及可用作一种或多种组蛋白去甲基化酶（如 KDM5）抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
• PYRROLIDINE AMIDE COMPOUNDS AS HISTONE DEMETHYLASE INHIBITORS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：EP3204379A1

  公开（公告）日：2017-08-16