Cbz-Leu-Asp(OtBu)-Leu-al

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Cbz-Leu-Asp(OtBu)-Leu-al
• 英文别名: BSc2118；tert-butyl (S)-3-((S)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-4-methylpentanamido)-4-(((S)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)amino)-4-oxobutanoate；tert-butyl (3S)-4-[[(2S)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoate
• 化学式: C₂₈H₄₃N₃O₇
• 分子量: 533.665
• InChiKey: IWBUYMFIYWDGMJ-VABKMULXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-异苯甲腈 、 Cbz-Leu-Asp(OtBu)-Leu-al 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 26.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  基于细胞的共价可逆酮酰胺抑制剂的优化，可桥接未引发的蛋白酶体β5亚基的引发部位。

  摘要：

  泛素-蛋白酶体系统（UPS）是已批准的治疗特定血液系统恶性肿瘤药物的既定治疗靶标。虽然针对UPS的药物发现侧重于不可逆结合的环氧酮和缓慢可逆结合的硼酸酯，但新型共价可逆结合弹头的优化在很大程度上无人值守。我们之前曾报道过α-酮酰胺是一种有前途的可逆铅基序，但其细胞毒性活性需要进一步优化。这项工作着眼于苯氧基取代的α-酮酰胺的前导优化，结合了蛋白酶体β5亚基的引发和未引发位点之间的结构-活性关系。我们的优化策略伴随着分子建模，表明P1'被占领 通过3-苯氧基团增加白血病细胞系中β5的抑制作用和细胞毒活性。进一步分析关键化合物的时间依赖性抑制细胞底物转化。此外，与硼替佐米相反，α-酮酰胺前导结构27不会影响Danio rerio胚胎的逃避反应行为，这表明靶标特异性增加。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900472

文献信息

• [EN] MOLECULAR KINETICS EVALUATION METHOD AND SCREENING METHOD<br/>[FR] PROCÉDÉ D'ÉVALUATION DE CINÉTIQUE MOLÉCULAIRE ET PROCÉDÉ DE CRIBLAGE<br/>[JA] 分子動態評価方法及びスクリーニング方法
  申请人：UNIV TOKYO SCIENCE FOUND

  公开号：WO2018092724A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  プロテアーゼに対して親和性を有し、且つ、プロテアーゼによるタンパク質の分解を阻害しない分子であるタンパク質分解誘導タグと、特定タンパク質に対して親和性を有する特定タンパク質親和性分子とのコンジュゲートであるタンパク質分解誘導分子をヒト又は非ヒト動物に投与し、前記ヒト又は非ヒト動物の生体内で前記特定タンパク質の分解を誘導する工程と、前記ヒト又は非ヒト動物の少なくとも一部分である検体における前記特定タンパク質の分解を検出することにより、前記特定タンパク質親和性分子又は前記タンパク質分解誘導分子の分子動態を評価する工程と、を含む分子動態評価方法を提供する。
• Cell‐Based Optimization of Covalent Reversible Ketoamide Inhibitors Bridging the Unprimed to the Primed Site of the Proteasome β5 Subunit
  作者：Daniel Stubba、Dennis Bensinger、Janika Steinbacher、Lilia Proskurjakov、Álvaro Salcedo Gómez、Uwe Schmidt、Stefan Roth、Katja Schmitz、Boris Schmidt

  DOI：10.1002/cmdc.201900472

  日期：2019.12.4

  boronates, optimization of novel covalent-reversibly binding warheads remains largely unattended. We previously reported α-ketoamides to be a promising reversible lead motif, yet the cytotoxic activity required further optimization. This work focuses on the lead optimization of phenoxy-substituted α-ketoamides combining the structure-activity relationships from the primed and the non-primed site of the

  泛素-蛋白酶体系统（UPS）是已批准的治疗特定血液系统恶性肿瘤药物的既定治疗靶标。虽然针对UPS的药物发现侧重于不可逆结合的环氧酮和缓慢可逆结合的硼酸酯，但新型共价可逆结合弹头的优化在很大程度上无人值守。我们之前曾报道过α-酮酰胺是一种有前途的可逆铅基序，但其细胞毒性活性需要进一步优化。这项工作着眼于苯氧基取代的α-酮酰胺的前导优化，结合了蛋白酶体β5亚基的引发和未引发位点之间的结构-活性关系。我们的优化策略伴随着分子建模，表明P1'被占领 通过3-苯氧基团增加白血病细胞系中β5的抑制作用和细胞毒活性。进一步分析关键化合物的时间依赖性抑制细胞底物转化。此外，与硼替佐米相反，α-酮酰胺前导结构27不会影响Danio rerio胚胎的逃避反应行为，这表明靶标特异性增加。