N-cyclohexyl-2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-(4-methoxyphenyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-cyclohexyl-2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-(4-methoxyphenyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide
• 英文别名: N-cyclohexyl-2-(N-[2-(1H-indol-3-yl)acetyl]-4-methoxyanilino)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide
• 化学式: C₃₄H₃₉N₃O₆
• 分子量: 585.7
• InChiKey: IBWSFWGIENOHKS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-吲哚乙酸 、 异氰环已烷 、 3,4,5-三甲氧基苯甲醛 、 甲氧苯胺 以 甲醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以72%的产率得到N-cyclohexyl-2-[(2-1H-indol-3-yl-acetyl)-(4-methoxyphenyl)amino]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  双酰胺衍生物作为亲环素A抑制剂用于HCV治疗的分子设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  丙型肝炎病毒（HCV）是终末期肝病的主要原因。直接作用抗病毒药物（DAA），包括非结构蛋白（NS3 / 4A蛋白酶，NS5A和NS5B聚合酶）的抑制剂，是抗HCV治疗的关键成分。但是，某些DAA与耐药性增加和不良副作用有关。先前的报道表明，双酰胺类可能是一类新型的亲环素A（CypA）抑制剂，可将HCV作为联合疗法的一部分进行治疗。为了充分阐明双酰胺衍生物的构效关系并找到具有不同结合方式的更好命中化合物，在对接程序的帮助下设计了16种双酰胺。然后使用一锅四组分Ugi反应合成它们。7e，选择性指数大于18.9（50％有效浓度为5.3μM，但没有选择100μM的细胞毒性）和可以潜入网守口袋的独特结合模式作为新的热门化合物。表面等离子体共振实验表明，7e能够以3.66μM的KD与CypA结合。综上所述，这些结果表明，将来7e作为CypA抑制剂可在组合疗法中用作替代的抗HCV药物。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.112031

文献信息

• Bis-amide derivative and use thereof
  申请人：University-Industry Cooperation Group of Kyung Hee University

  公开号：US10064843B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  The present invention relates to a novel bis-amide derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a method of preparation thereof; and a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by hepatitis C virus infection and health functional food for preventing or ameliorating diseases caused by hepatitis C virus infection, containing the bis-amide derivative compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The novel bis-amide derivative compound of the present invention, particularly WJCPA-126, specifically binds to the catalytic site of CypA to effectively inhibit the activity of an isomerase, and the duration of the inhibitory effect can be increased because WJCPA-126 binds to CypA with high binding affinity exhibiting a low dissociation rate (Koff). Accordingly, WJCPA-126 has nontoxic and non-immunosuppressive characteristics and can effectively inhibit HCV replication in vitro and in vivo model systems. Additionally, WJCPA-126 reactivates the host interferon response through an increase in the expression of IFN-stimulated genes (ISGs) and the inhibition of interleukin-8 (IL-8) secretion. Therefore, a series of the bis-amide derivatives including WJCPA-126 can be useful as a novel type CypA inhibitor exhibiting antiviral effect.

  本发明涉及一种新型双酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及一种预防或治疗丙型肝炎病毒感染所致疾病的药物组合物和预防或改善丙型肝炎病毒感染所致疾病的保健功能食品，其活性成分中含有该双酰胺衍生物化合物或其药学上可接受的盐。 本发明的新型双酰胺衍生物化合物，特别是 WJCPA-126，能与 CypA 的催化位点特异性结合，有效抑制异构酶的活性，而且由于 WJCPA-126 与 CypA 的结合亲和力高，解离率（Koff）低，因此能延长抑制作用的持续时间。因此，WJCPA-126 具有无毒、无免疫抑制的特点，可在体外和体内模型系统中有效抑制 HCV 复制。此外，WJCPA-126 还能通过增加 IFN 刺激基因（ISGs）的表达和抑制白细胞介素-8（IL-8）的分泌来重新激活宿主的干扰素反应。因此，包括 WJCPA-126 在内的一系列双酰胺衍生物可作为一种新型 CypA 抑制剂发挥抗病毒作用。
• NOVEL BIS-AMIDE DERIVATIVE AND USE THEREOF
  申请人：University-Industry Cooperation Group of Kyung Hee University

  公开号：EP3050871B1

  公开（公告）日：2018-11-07
• Molecular design, synthesis, and biological evaluation of bisamide derivatives as cyclophilin A inhibitors for HCV treatment
  作者：Jinhe Han、Hye Won Lee、Yifeng Jin、Daulat B. Khadka、Suhui Yang、Xiaoli Li、Meehyein Kim、Won-Jea Cho

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.112031

  日期：2020.2

  find a better hit compound with diverse binding modes, 16 biamides were designed with the help of docking program. They were then synthesized using one-pot four-component Ugi reaction. 7e with selectivity index of more than 18.9 (50% effective concentration of 5.3 μM, but no cytotoxicity at 100 μM) and unique binding mode that could be dived into gatekeeper pocket was selected as a new hit compound. Surface

  丙型肝炎病毒（HCV）是终末期肝病的主要原因。直接作用抗病毒药物（DAA），包括非结构蛋白（NS3 / 4A蛋白酶，NS5A和NS5B聚合酶）的抑制剂，是抗HCV治疗的关键成分。但是，某些DAA与耐药性增加和不良副作用有关。先前的报道表明，双酰胺类可能是一类新型的亲环素A（CypA）抑制剂，可将HCV作为联合疗法的一部分进行治疗。为了充分阐明双酰胺衍生物的构效关系并找到具有不同结合方式的更好命中化合物，在对接程序的帮助下设计了16种双酰胺。然后使用一锅四组分Ugi反应合成它们。7e，选择性指数大于18.9（50％有效浓度为5.3μM，但没有选择100μM的细胞毒性）和可以潜入网守口袋的独特结合模式作为新的热门化合物。表面等离子体共振实验表明，7e能够以3.66μM的KD与CypA结合。综上所述，这些结果表明，将来7e作为CypA抑制剂可在组合疗法中用作替代的抗HCV药物。