4-(1-(2-aminopyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 4-(1-(2-aminopyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol
• 英文别名: CW15337；4-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2,3-dihydroindol-6-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol
• 化学式: C₁₇H₁₈N₄O
• 分子量: 294.356
• InChiKey: QHXWZDXWIAHTJS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  75.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(6-bromoindolin-1-yl)pyrimidin-2-amine 、 2-甲基-3-丁炔-2-醇 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 copper(l) iodide 、 二异丙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以24%的产率得到4-(1-(2-aminopyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol
  参考文献：
  名称：

  Regulation of Bcl-XL by non-canonical NF-κB in the context of CD40-induced drug resistance in CLL

  摘要：

  在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，淋巴结（LN）微环境通过诱导抗凋亡Bcl-2成员Bcl-XL、Bfl-1和Mcl-1的表达，提供关键的生存信号，导致凋亡阻断。我们先前确定，对抗各种药物的耐药性，其中包括临床应用的BH3模拟剂维诺替克，主要是由于抗凋亡调节因子Bcl-XL的上调所主导。然而，通过直接临床靶向Bcl-XL，例如通过Navitoclax，并不理想，因为会诱导血小板减少症。由于在LN微环境中Bcl-XL的实际调控尚未得到很好阐明，我们调查了各种候选LN信号来促使Bcl-XL的表达。我们发现，在CD40刺激下，NF-κB信号占主导地位，导致经典和非经典NF-κB信号通路的激活。我们证明，Bcl-XL的表达首先是通过经典NF-κB途径诱导的，随后通过非经典NF-κB信号通过NIK的稳定而得到增强和持续。NF-κB亚基p65和p52都可以结合到Bcl-XL启动子上，并在CD40刺激下激活转录。此外，经典NF-κB信号与Bfl-1的表达相关，而相反，Mcl-1则不受NF-κB的转录调控。最后，我们应用了一种针对NIK的新化合物，选择性地抑制非经典NF-κB途径，并显示维诺替克耐药的CLL细胞对维诺替克变得敏感。总之，CLL微环境中的保护信号可以通过干预非经典NF-κB信号而倾向于凋亡敏感性。

  DOI：

  10.1038/s41418-020-00692-w

文献信息

• [EN] ALKYNYL ALCOHOLS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] ALCOOLS D'ALCYNYLE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2009158011A1

  公开（公告）日：2009-12-30

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of inflammation and inflammatory disorders, such as NIK-mediated disorders. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, inflammation and the like.

  选定的化合物对预防和治疗炎症和炎症性疾病，如NIK介导的疾病，具有有效性。该发明涵盖了新颖的化合物、类似物、前药及其药用可接受的盐，以及用于预防和治疗涉及炎症等疾病和其他疾病或病症的药物组合物和方法。
• ALKYNYL ALCOHOLS AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Chen Guoqing

  公开号：US20110086834A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of inflammation and inflammatory disorders, such as NIK-mediated disorders. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, inflammation and the like.

  所选化合物对于预防和治疗炎症和炎症性疾病（如NIK介导的疾病）有效。本发明涵盖新的化合物、类似物、前药和其药学上可接受的盐、制药组合物和预防和治疗涉及炎症等疾病和其他疾病或病症的方法。
• Regulation of Bcl-XL by non-canonical NF-κB in the context of CD40-induced drug resistance in CLL
  作者：Marco Haselager、Rachel Thijssen、Christopher West、Louise Young、Roel Van Kampen、Elaine Willmore、Simon Mackay、Arnon Kater、Eric Eldering

  DOI：10.1038/s41418-020-00692-w

  日期：2021.5

  In chronic lymphocytic leukemia (CLL), the lymph node (LN) microenvironment delivers critical survival signals by inducing the expression of anti-apoptotic Bcl-2 members Bcl-XL, Bfl-1, and Mcl-1, resulting in apoptosis blockade. We determined previously that resistance against various drugs, among which is the clinically applied BH3 mimetic venetoclax, is dominated by upregulation of the anti-apoptotic regulator Bcl-XL. Direct clinical targeting of Bcl-XL by, e.g., Navitoclax is however not desirable due to induction of thrombocytopenia. Since the actual regulation of Bcl-XL in CLL in the context of the LN microenvironment is not well elucidated, we investigated various candidate LN signals to drive Bcl-XL expression. We found a dominance for NF-κB signaling upon CD40 stimulation, which results in activation of both the canonical and non-canonical NF-κB signaling pathways. We demonstrate that expression of Bcl-XL is first induced by the canonical NF-κB pathway, and subsequently boosted and continued via non-canonical NF-κB signaling through stabilization of NIK. NF-κB subunits p65 and p52 can both bind to the Bcl-XL promoter and activate transcription upon CD40 stimulation. Moreover, canonical NF-κB signaling was correlated with Bfl-1 expression, whereas Mcl-1 in contrast, was not transcriptionally regulated by NF-κB. Finally, we applied a novel compound targeting NIK to selectively inhibit the non-canonical NF-κB pathway and showed that venetoclax-resistant CLL cells were sensitized to venetoclax. In conclusion, protective signals from the CLL microenvironment can be tipped towards apoptosis sensitivity by interfering with non-canonical NF-κB signaling.

  在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，淋巴结（LN）微环境通过诱导抗凋亡Bcl-2成员Bcl-XL、Bfl-1和Mcl-1的表达，提供关键的生存信号，导致凋亡阻断。我们先前确定，对抗各种药物的耐药性，其中包括临床应用的BH3模拟剂维诺替克，主要是由于抗凋亡调节因子Bcl-XL的上调所主导。然而，通过直接临床靶向Bcl-XL，例如通过Navitoclax，并不理想，因为会诱导血小板减少症。由于在LN微环境中Bcl-XL的实际调控尚未得到很好阐明，我们调查了各种候选LN信号来促使Bcl-XL的表达。我们发现，在CD40刺激下，NF-κB信号占主导地位，导致经典和非经典NF-κB信号通路的激活。我们证明，Bcl-XL的表达首先是通过经典NF-κB途径诱导的，随后通过非经典NF-κB信号通过NIK的稳定而得到增强和持续。NF-κB亚基p65和p52都可以结合到Bcl-XL启动子上，并在CD40刺激下激活转录。此外，经典NF-κB信号与Bfl-1的表达相关，而相反，Mcl-1则不受NF-κB的转录调控。最后，我们应用了一种针对NIK的新化合物，选择性地抑制非经典NF-κB途径，并显示维诺替克耐药的CLL细胞对维诺替克变得敏感。总之，CLL微环境中的保护信号可以通过干预非经典NF-κB信号而倾向于凋亡敏感性。