((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alanine isopropyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alanine isopropyl ester
• 英文别名: isopropyl ((((2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alaninate；propan-2-yl (2R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-4-chloro-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• 化学式: C₂₂H₂₉ClN₃O₉P
• 分子量: 545.914
• InChiKey: SFPFZQKYPOWCSI-MOLXTFABSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alanine isopropyl ester 在 盐酸 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-2-((((R)-(((S)-1-isopropyl-1-oxopropan-2-yl)amino)(phenoxy)phosphoryl)oxy)methyl)-4-methyltetrahydrofuran-3-yl L-alanine ester
  参考文献：
  名称：

  抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途

  摘要：

  本发明提供了一种抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途，核苷类氨基磷酸酯化合物是核苷以磷氧键连接磷酸酯，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明提供的新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2‑10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。

  公开号：

  CN106543253B
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二-O-(叔丁基二甲基硅烷)-2-脱氧-D-核糖酸-1,4-内酯 在 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 叔丁基氯化镁 、 四丁基氟化铵 、 二异丁基氢化铝 、 三乙胺 、 N-Methyl-acetimidsaeure-methylester 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 45.92h， 生成 ((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-chloro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-D-alanine isopropyl ester
  参考文献：
  名称：

  抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途

  摘要：

  本发明提供了一种抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途，核苷类氨基磷酸酯化合物是核苷以磷氧键连接磷酸酯，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明提供的新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2‑10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。

  公开号：

  CN106543253B

文献信息

• A multifunctional catalyst that stereoselectively assembles prodrugs
  作者：Daniel A. DiRocco、Yining Ji、Edward C. Sherer、Artis Klapars、Mikhail Reibarkh、James Dropinski、Rose Mathew、Peter Maligres、Alan M. Hyde、John Limanto、Andrew Brunskill、Rebecca T. Ruck、Louis-Charles Campeau、Ian W. Davies

  DOI：10.1126/science.aam7936

  日期：2017.4.28

  manipulate the geometry of carbon. DiRocco et al. report a metal-free, small-molecule catalyst that attains high selectivity for nucleoside phosphoramidation by activating both reaction partners. Kinetic studies with an early prototype revealed a double role for the catalyst that inspired the rational design of a more active and selective dimeric structure. Science, this issue p. 426 A doubly activating catalyst

  使磷进入健康状态 ProTide 疗法对身体起到了欺骗作用，通过用非天然的氨基磷酸酯代替普通磷酸盐来装饰核苷类似物，从而将核苷类似物置于需要的位置。这些化合物对合成提出了不同寻常的挑战，因为它们的构型必须控制在磷含量上；大多数方法都经过改进以操纵碳的几何形状。迪罗科等人。报道了一种不含金属的小分子催化剂，它通过激活两个反应伙伴来实现核苷磷酰胺化的高选择性。早期原型的动力学研究揭示了催化剂的双重作用，激发了对更具活性和选择性的二聚体结构的合理设计。科学，这个问题 p。426 双重活化催化剂有效地形成了 ProTide 疗法固有的关键磷基手性中心。具有手性磷中心的化合物的催化立体选择性合成仍然是一个未解决的问题。最先进的方法依赖于分辨率或化学计量手性助剂。氨基磷酸酯前药是用于治疗病毒性疾病和癌症的核苷酸前体 (ProTide) 疗法的重要组成部分。在这里，我们描述了通过动态立体选择性过程将磷立
• D-AMINO ACID COMPOUNDS FOR LIVER DISEASE
  申请人：Idenix Pharmaceuticals LLC

  公开号：US20160002281A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of liver disease and conditions, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了用于治疗肝脏疾病和病状（包括HCV感染）的化合物、组合物和方法。在某些实施例中，披露了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。
• [EN] D-AMINO ACID COMPOUNDS FOR LIVER DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS D'ACIDE D-AMINÉ CONTRE LES MALADIES HÉPATIQUES
  申请人：IDENIX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013177219A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  Provided herein are compounds comprising a D-amino acid, compositions and methods for the treatment of liver disease and conditions, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents.

  本文提供了包含D-氨基酸的化合物、用于治疗肝脏疾病和状况（包括HCV感染）的组合物和方法。在某些实施例中，披露了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒剂联合使用。
• 2'-CHLORO NUCLEOSIDE ANALOGS FOR HCV INFECTION
  申请人：Idenix Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160083413A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  Provided herein are compounds, compositions and methods for the treatment of Flaviviridae infections, including HCV infections. In certain embodiments, compounds and compositions of nucleoside derivatives are disclosed, which can be administered either alone or in combination with other anti-viral agents. In certain embodiments, the compounds are 2′-chloro nucleosides according to Formula 2001: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomeric form, tautomeric form or polymorphic form thereof, wherein B, Z and PD are as described herein.

  本文提供了用于治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎(HCV)感染的化合物、组合物和方法。在某些实施例中，公开了核苷衍生物的化合物和组合物，可以单独或与其他抗病毒药物联合使用。在某些实施例中，化合物是根据公式2001的2'-氯核苷，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、立体异构体形式、互变异构体形式或多态形式，其中B、Z和PD如本文所述。
• Development and Implementation of an Aluminum-Promoted Phosphorylation in the Uprifosbuvir Manufacturing Route
  作者：Zhuqing Liu、Artis Klapars、Bryon Simmons、Ana Bellomo、Alexei Kalinin、Mark Weisel、Jerry Hill、Steven M. Silverman

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00487

  日期：2021.3.19

  monoesters promoted by aluminum-based Lewis acids is described. In the multikilogram synthesis of uprifosbuvir (MK-3682, 1), a clinical candidate for the treatment of hepatitis C, this methodology provided >100:1 diastereoselectivity at the phosphorus stereocenter and >100:1 selectivity for the 5′-mono phosphorylation over undesired bisphosphorylation side products. The high diastereoselectivity and mono/bis

  描述了铝基路易斯酸促进的前核苷酸（ProTide）5'-氨基甲酸酯单酯的合成的新应用。在uprifosbuvir（MK-3682，的数千克合成1），临床候选为丙型肝炎的治疗中，这种方法提供了> 100：1个非对映选择性的磷立构和> 100：1倍的选择性为5'-单磷酸化的过不希望的双磷酸化副产物。高非对映选择性和单/双比率实现与相关联的繁琐后处理的使能消除叔通常在相似的核苷酸前药中安装该功能的叔丁基氯化镁方案，将分离后的收率从45％增至81％，几乎翻了一番。还将讨论MK-3682的工艺开发和纯度控制策略，以及规模处理自燃试剂。