tert-butyl 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene-2-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂环丁烷
• 英文名称: tert-butyl 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene-2-carboxylate
• 英文别名: tert-Butyl 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene-2-carboxylate
• 化学式: C₁₀H₁₅BrN₂O₃
• 分子量: 291.145
• InChiKey: IPZGNSYXTVKXOP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  51.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene-2-carboxylate 在 盐酸 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 、 正丁醇 为溶剂， 反应 34.67h， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现了新型的5-oxa-2,6-二氮杂螺[3.4] oct-6-ene衍生物作为有效，选择性和口服的生长抑素受体亚型5（SSTR5）拮抗剂，可用于治疗2型糖尿病。

  摘要：

  生长抑素受体亚型5（SSTR5）已成为2型糖尿病的新型有吸引力的药物靶标。从作为内部命中化合物的N-苄基氮杂环丁烷衍生物1和2开始，我们探索了将羧基引入1的末端苯中以通过异恶唑啉3位上的取代基的组合增强SSTR5拮抗活性的方法。 。在苯环的4位上引入羧基会显着提高效力，但是4-苯甲酸衍生物10c表现出中等程度的人类以太相关基因（hERG）抑制活性。随后的优化研究表明，通过消除与hERG K +通道的π相关相互作用，用异二十二烷酸替换4-苯甲酸显着降低了hERG抑制（在30μM时抑制5.6％），从而鉴定出1-（ 2-（（（2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基）甲基）-5-氧杂-2,6-二氮杂螺[3.4] oct-6-en-7-yl）哌啶-4-羧酸25a（hSSTR5 / mSSTR5 IC 50  = 9.6 / 57 nM）。在高脂饮食喂养的C57BL / 6J小鼠中口服25a可以以葡萄

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.06.007
• 作为产物：
  描述：

  3-亚甲基氮杂丁烷-1-羧酸叔丁酯 、 1,1-二溴甲醛肟 在 碳酸氢钠 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 19.0h， 以79%的产率得到tert-butyl 7-bromo-5-oxa-2,6-diazaspiro[3.4]oct-6-ene-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现了新型的5-oxa-2,6-二氮杂螺[3.4] oct-6-ene衍生物作为有效，选择性和口服的生长抑素受体亚型5（SSTR5）拮抗剂，可用于治疗2型糖尿病。

  摘要：

  生长抑素受体亚型5（SSTR5）已成为2型糖尿病的新型有吸引力的药物靶标。从作为内部命中化合物的N-苄基氮杂环丁烷衍生物1和2开始，我们探索了将羧基引入1的末端苯中以通过异恶唑啉3位上的取代基的组合增强SSTR5拮抗活性的方法。 。在苯环的4位上引入羧基会显着提高效力，但是4-苯甲酸衍生物10c表现出中等程度的人类以太相关基因（hERG）抑制活性。随后的优化研究表明，通过消除与hERG K +通道的π相关相互作用，用异二十二烷酸替换4-苯甲酸显着降低了hERG抑制（在30μM时抑制5.6％），从而鉴定出1-（ 2-（（（2,6-二乙氧基-4'-氟联苯-4-基）甲基）-5-氧杂-2,6-二氮杂螺[3.4] oct-6-en-7-yl）哌啶-4-羧酸25a（hSSTR5 / mSSTR5 IC 50  = 9.6 / 57 nM）。在高脂饮食喂养的C57BL / 6J小鼠中口服25a可以以葡萄

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.06.007

文献信息

• Discovery of novel somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5) antagonists: Pharmacological studies and design to improve pharmacokinetic profiles and human Ether-a-go-go-related gene (hERG) inhibition
  作者：Takeshi Yamasaki、Hideki Hirose、Tohru Yamashita、Nobuyuki Takakura、Sachie Morimoto、Takashi Nakahata、Asato Kina、Yoshihide Nakano、Yumiko Okano Tamura、Jun Sugama、Tomoyuki Odani、Yuji Shimizu、Shinji Iwasaki、Masanori Watanabe、Tsuyoshi Maekawa、Shizuo Kasai

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.06.003

  日期：2017.8

  did not show a sufficient persistent glucose-lowering effect in an OGTT; moreover, hERG inhibition was observed. Hence, further optimization study of the biphenyl moiety of compound 3k, focused on improving the pharmacokinetic (PK) profile and hERG inhibition, was conducted. Consequently, the introduction of a chlorine atom at the 6-position on the biphenyl moiety addressed a putative metabolic soft

  生长抑素（SST）是一种肽激素，包含14个或28个氨基酸，可通过五个不同的G蛋白偶联受体（SSTR1-5）抑制内分泌和外分泌。SSTR5通过SST的结合在抑制胰腺和胃肠激素（例如胰岛素，GLP-1，PYY）的分泌中起重要作用。因此，SSTR5拮抗剂有望成为新型的抗糖尿病药物。在我们的SSTR5拮抗剂领先开发计划的过程中，我们发现了一种新的螺氮杂环丁烷衍生物3a。但是，对3a的药理评估表明，必须以高剂量（100 mg / kg）施用3a，才能在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中显示出持续的降糖效果。因此，我们启动了基于3a的优化研究旨在改善拮抗活性和平均停留时间（MRT），从而确定了2k-环丙基-5-甲氧基联苯衍生物。但是，3k在OGTT中未显示出足够的持续性降糖作用。此外，观察到hERG抑制。因此，对化合物3k的联苯部分进行了进一步的优化研究，其重点是改善药代动力学（PK）和hERG抑制作用
• [EN] SPIRO AZETIDINE ISOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SSTR5 ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SPIRO AZÉTIDINE ISOXAZOLE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DE SSTR5
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2014142363A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  Provided is a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof, which has an SSTR5 antagonistic action: wherein each symbol has the same definition as in the specification.

  提供一个具有SSTR5拮抗作用的化合物，该化合物由以下公式（1）或其盐表示：其中每个符号的定义与说明书中相同。
• HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

  公开号：US20160060273A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  Provided is a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof, which has an SSTR5 antagonistic action: wherein each symbol has the same definition as in the specification.

  提供的是以下式子（1）所代表的化合物或其盐，具有SSTR5拮抗作用：其中每个符号的定义与说明书中相同。
• SPIRO AZETIDINE ISOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SSTR5 ANTAGONISTS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2970331A1

  公开（公告）日：2016-01-20
• US9605000B2
  申请人：——

  公开号：US9605000B2

  公开（公告）日：2017-03-28