1-{N-[2-(aminidinoaminooxy)ethyl]amino}carbonylmethyl-6-methyl-3-[2,2-difluoro-2-phenylethylamino]pyrazinone | 252271-49-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-{N-[2-(aminidinoaminooxy)ethyl]amino}carbonylmethyl-6-methyl-3-[2,2-difluoro-2-phenylethylamino]pyrazinone
• 英文别名: 1-{N-[2-(amidinoaminooxy)ethyl]amino}carbonylmethyl-6-methyl-3-(2,2-difluoro-2-phenylethylamino)-pyrazinone；N-[2-(diaminomethylideneamino)oxyethyl]-2-[3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-2-oxopyrazin-1-yl]acetamide
• CAS: 252271-49-1
• 化学式: C₁₈H₂₃F₂N₇O₃
• 分子量: 423.423
• InChiKey: IDCKXHIGLKQWMM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-{N-[2-(aminidinoaminooxy)ethyl]amino}carbonylmethyl-6-methyl-3-[2,2-difluoro-2-phenylethylamino]pyrazinone 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 RWJ-671818
  参考文献：
  名称：

  凝血酶抑制剂1- { N- [2-（mid氨基氨基氧基）乙基]氨基}羰基甲基-6-甲基-3- [2,2-二氟-2-苯基乙基氨基]吡嗪酮（RWJ-671818）的发现和临床评价氧胍P1基序

  摘要：

  我们已经将RWJ-671818（8）鉴定为一种新型的低分子量人α凝血酶口服活性抑制剂（K i = 1.3 nM），对静脉和动脉血栓形成的急性和慢性治疗具有潜在的作用。在用于评估抗血栓形成功效的大鼠深静脉血栓形成模型中，口服30 mg / kg和50 mg / kg的8分别减少了87％和94％的血栓重量。在麻醉的大鼠抗血栓形成模型中，颈动脉的电刺激产生了血栓，8静脉注射分别延长了0.1和1.0 mg / kg的2倍和3倍的阻塞时间，在较高剂量下，活化凝血时间和活化部分凝血活酶时间延长了一倍以上。该化合物在狗中具有100％的优异口服生物利用度，估计半衰期约为3小时。根据其值得注意的临床前数据，有8项药物已进入人体临床试验，并顺利通过了1期研究。

  DOI：

  10.1021/jm901802n
• 作为产物：
  描述：

  1-(N-[2-(N',N"-bis(tert-butoxycarbonyl)amidinoaminooxy)ethyl]amino)carbonylmethyl-6-methyl-3-(2,2-difluoro-2-phenethylamino)pyrazinone 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 1-{N-[2-(aminidinoaminooxy)ethyl]amino}carbonylmethyl-6-methyl-3-[2,2-difluoro-2-phenylethylamino]pyrazinone
  参考文献：
  名称：

  凝血酶抑制剂1- { N- [2-（mid氨基氨基氧基）乙基]氨基}羰基甲基-6-甲基-3- [2,2-二氟-2-苯基乙基氨基]吡嗪酮（RWJ-671818）的发现和临床评价氧胍P1基序

  摘要：

  我们已经将RWJ-671818（8）鉴定为一种新型的低分子量人α凝血酶口服活性抑制剂（K i = 1.3 nM），对静脉和动脉血栓形成的急性和慢性治疗具有潜在的作用。在用于评估抗血栓形成功效的大鼠深静脉血栓形成模型中，口服30 mg / kg和50 mg / kg的8分别减少了87％和94％的血栓重量。在麻醉的大鼠抗血栓形成模型中，颈动脉的电刺激产生了血栓，8静脉注射分别延长了0.1和1.0 mg / kg的2倍和3倍的阻塞时间，在较高剂量下，活化凝血时间和活化部分凝血活酶时间延长了一倍以上。该化合物在狗中具有100％的优异口服生物利用度，估计半衰期约为3小时。根据其值得注意的临床前数据，有8项药物已进入人体临床试验，并顺利通过了1期研究。

  DOI：

  10.1021/jm901802n

文献信息

• Thromboresistant materials incorporating pyrazinone protease inhibitors
  申请人：——

  公开号：US20010021713A1

  公开（公告）日：2001-09-13

  Thromboresistant materials are described which incorporate pyrazinone compounds of the Formula I: 1 wherein X is O, NR 11 or CH=N, R 3 -R 11 , R a , R b , R c , W, m, and n are set forth in the specification, as well as hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the invention are potent inhibitors of proteases, especially trypsin-like serine proteases, such as chymotrypsin, trypsin, thrombin, plasmin and factor Xa. Certain of the compounds exhibit antithrombotic activity via direct, selective inhibition of thrombin. Compositions for inhibiting loss of blood platelets, inhibiting formation of blood platelet aggregates, inhibiting formation of fibrin, inhibiting thrombus formation, and inhibiting embolus formation are described. Other uses of compounds of the invention are as anticoagulants either embedded in or physically linked to materials used in the manufacture of devices used in blood collection, blood circulation, and blood storage, such as catheters, blood dialysis machines, blood collection syringes and tubes, blood lines and stents. Additionally, the compounds can be detectably labeled and employed for in vivo imaging of thrombi.

  本发明提供了一种含有Formula I的吡唑酮化合物的抗血栓材料：1其中X为O、NR11或CH= N，R3-R11、Ra、Rb、Rc、W、m和n在规范中设置，以及其水合物、溶剂化合物或药学上可接受的盐。本发明的化合物是蛋白酶的强效抑制剂，特别是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，如凝血酶、血纤维蛋白溶解酶和Xa因子。其中某些化合物通过直接、选择性地抑制凝血酶表现出抗血栓活性。本发明还描述了用于抑制血小板损失、抑制血小板聚集、抑制纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓子形成的组合物。本发明的化合物的其他用途是作为抗凝剂嵌入或物理链接到用于血液收集、血液循环和血液储存的设备中，如导管、血液透析机、血液采集注射器和管道、血管支架等。此外，这些化合物可以被检测标记并用于体内血栓的成像。
• N-[2-[[(DIAMINOMETHYLENE)AMINO]OXY]ETHYL]-3-[(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHYL)AMINO]-6-METHYL-2-OXO-1(2H)-PYRAZINEACETAMIDE
  申请人：Patel N. Mitul

  公开号：US20080021044A1

  公开（公告）日：2008-01-24

  The present invention is directed to N-[2-[[(diaminomethylene)amino]oxy]ethyl]-3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-s-oxo-1(2H)-pyrazineacetamide, pharmaceutical compositions containing said compound and methods of treatment comprising inhibiting a serine protease using said compound. The present invention is further directed to a process for the preparation of the N-[2-[[(diaminomethylene)amino]oxy]ethyl]-3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazineacetamide as a free base. The present invention is further directed to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of N-[2-[[(aminoiminomethyl)amino]oxy]ethyl]-3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2H)-pyrazineacetamide.

  本发明涉及一种N-[2-[[(二氨基甲基)氨基]氧基]乙基]-3-[(2,2-二氟-2-苯乙基)氨基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺化合物，含有该化合物的制药组合物以及使用该化合物抑制丝氨酸蛋白酶的治疗方法。本发明还涉及一种制备N-[2-[[(二氨基甲基)氨基]氧基]乙基]-3-[(2,2-二氟-2-苯乙基)氨基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺自由碱的方法。本发明还涉及一种制备N-[2-[[(氨基亚甲基)氨基]氧基]乙基]-3-[(2,2-二氟-2-苯乙基)氨基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺药用可接受盐的方法。
• WO2007/146553
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• J. Med. Chem. 2010, 53, 1843-1856
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• PYRAZINONE PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.

  公开号：EP1086122B1

  公开（公告）日：2005-08-24