4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(diphenylmethyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzamidine hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(diphenylmethyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzamidine hydrochloride
• 英文别名: [[4-[(1R,3aS,4R,8aS,8bR)-2-benzhydryl-3-oxo-1-propan-2-yl-1,3a,4,6,7,8,8a,8b-octahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]phenyl]-aminomethylidene]azanium;chloride
• 化学式: C₃₂H₃₆N₄O*ClH
• 分子量: 529.125
• InChiKey: YRYSBTYZDFXYDT-OMZMOGCPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  73.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  二苯氯甲烷 在 盐酸 、 silver trifluoromethanesulfonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.5h， 生成 4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-2-(diphenylmethyl)-2,3,3a,4,5,6,7,8,8a,8b-decahydro-1-(1-methylethyl)-3-oxo-1H-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzamidine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  基于结构的非肽类凝血酶抑制剂设计：探索 D-Pocket 和氧离子孔

  摘要：

  描述了一类非肽、低分子量凝血酶抑制剂的新成员的结构-活性关系，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些化合物源自基于 X 射线结构的设计，具有构象刚性的双环或三环核心，侧链从该核心分叉成四个主要结合口袋（远端 D、近端 P、识别或特异性 S1 和氧阴离子孔 O) 在凝血酶活性位点 (图 1)。Phenylamidinium 是 S1 口袋的首选侧链，而最活跃的抑制剂将 i-Pr 基团定向到 P 口袋中（表 1）。抑制剂合成的关键步骤是通过 1 构建中心双环或三环支架，原位制备的甲亚胺叶立德和 N-取代的马来酰亚胺的 3-偶极环加成（方案 1-3 和 8-10）。设计了一系列化合物来探索大疏水 D 口袋的结合特征。这个口袋为像二苯甲基一样庞大的亲脂性残基提供了空间。开发了一种新策略，允许在合成的后期引入这些空间要求高的取代基（方案 5 和 6）。发现二苯甲基衍生物 (±)-2 是这类非肽类凝血酶抑制剂中最具选择性的成员

  DOI：

  10.1002/1522-2675(200205)85:5<1210::aid-hlca1210>3.0.co;2-t

文献信息

• Betschmann, Patrick; Lerner, Christian; Sahli, Stefan, Chimia, 2000, vol. 54, # 11, p. 633 - 639
  作者：Betschmann, Patrick、Lerner, Christian、Sahli, Stefan、Obst, Ulrike、Diederich, Francois

  DOI：——

  日期：——
• Structure-Based Design of Nonpeptidic Thrombin Inhibitors: Exploring the D-Pocket and the Oxyanion Hole
  作者：Patrick Betschmann、Stefan Sahli、François Diederich、Ulrike Obst、Volker Gramlich

  DOI：10.1002/1522-2675(200205)85:5<1210::aid-hlca1210>3.0.co;2-t

  日期：2002.5

  allowing introduction of these sterically demanding substituents very late in the synthesis (Schemes 5 and 6). Benzhydryl derivative (±)-2 was found to be the most selective member (Ki (trypsin)/Ki (thrombin)=1200) of this class of nonpeptidic thrombin inhibitors, while the ‘dipiperonyl' analog (±)-3 (Ki=9 nM, 7.60-fold selectivity) displays the highest potency of all compounds prepared so far (Table 1). A

  描述了一类非肽、低分子量凝血酶抑制剂的新成员的结构-活性关系，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些化合物源自基于 X 射线结构的设计，具有构象刚性的双环或三环核心，侧链从该核心分叉成四个主要结合口袋（远端 D、近端 P、识别或特异性 S1 和氧阴离子孔 O) 在凝血酶活性位点 (图 1)。Phenylamidinium 是 S1 口袋的首选侧链，而最活跃的抑制剂将 i-Pr 基团定向到 P 口袋中（表 1）。抑制剂合成的关键步骤是通过 1 构建中心双环或三环支架，原位制备的甲亚胺叶立德和 N-取代的马来酰亚胺的 3-偶极环加成（方案 1-3 和 8-10）。设计了一系列化合物来探索大疏水 D 口袋的结合特征。这个口袋为像二苯甲基一样庞大的亲脂性残基提供了空间。开发了一种新策略，允许在合成的后期引入这些空间要求高的取代基（方案 5 和 6）。发现二苯甲基衍生物 (±)-2 是这类非肽类凝血酶抑制剂中最具选择性的成员