methyl 5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: methyl 5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
• 英文别名: methyl 5-oxo-6H-benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
• 化学式: C₁₄H₁₀N₂O₃
• 分子量: 254.245
• InChiKey: OKXJYDKHLBHDPH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate 在 三氯氧磷 作用下， 生成 5-氯苯并[c] [2,6]萘啶-8-羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  发现5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物作为具有强力癌细胞抑制作用的高选择性CK2抑制剂

  摘要：

  多功能实体最近对于开发抗癌化疗药物具有吸引力。但是，在单个小分子中很少有具有并发CK2和癌症干细胞（CSC）抑制活性的实体。在此，使用已知的CK2抑制剂西米塔塞替尼（Cilmitasertib（CX-4945））作为前导化合物合成了一系列5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物。在所得化合物中，1c与CX-4945相比具有更强的CK2抑制活性和更高的Clk2 / CK2选择性。明显地，1c可以调节Akt1（ser129）-GSK-3β（ser9）-Wnt /β-catenin信号通路并抑制茎标记ALDH1A1，CSC表面抗原和茎基因的表达，显示出强大的CSC抑制活性。此外，与CX-4945钠盐相比，1c还显示出优异的药代动力学和抗肿瘤活性，且无明显毒性。1c的良好抗增殖和抗肿瘤活性，对CK2的高抑制选择性以及对癌细胞干性的有效抑制作用使该分子成为治疗癌症的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00131
• 作为产物：
  描述：

  3-溴异烟酸 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 硫酸 、 sodium acetate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 methyl 5-oxo-5,6-dihydrobenzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现和SAR的第一个临床阶段蛋白激酶CK2抑制剂5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘吡啶-8-羧酸（CX-4945）

  摘要：

  本文中，我们对CX-4945（25n）的发现进行了编年史，CX-4945是蛋白激酶CK2的一流的，口服可生物利用的ATP竞争性抑制剂，在癌症的临床试验中得到了证实。CK2长期以来一直被认为是主要的癌症药物靶标，因为CK2的失调和过度表达在促进癌症的生存和抗凋亡途径中起着重要的作用。这些生物学特性以及CK2的小ATP结合位点对选择性抑制剂设计的适用性，使我们开发出了新型的癌症治疗剂。导致25n（K i = 0.38 nM）的最优化是通过分子建模指导的，这表明25n的强结合由疏水相互作用，与Lys68形成的离子桥以及与铰链区的氢键结合而成。发现25n具有高度选择性，可跨物种口服生物利用（20-51％），并且在异种移植模型中有效。25n的发现将首次使CK2在人类中具有治疗靶向性。

  DOI：

  10.1021/jm101251q

文献信息

• Discovery of 5-(3-Chlorophenylamino)benzo[<i>c</i>][2,6]naphthyridine Derivatives as Highly Selective CK2 Inhibitors with Potent Cancer Cell Stemness Inhibition
  作者：Yuanjiang Wang、Zhaodan Lv、Feihong Chen、Xing Wang、Shaohua Gou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00131

  日期：2021.4.22

  concurrent CK2 along with cancer stem cell (CSC) inhibitory activities are rare in a single small molecule. Herein, a series of 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine derivatives were synthesized using a known CK2 inhibitor, silmitasertib (CX-4945), as the lead compound. Among the resulting compounds, 1c exhibited stronger CK2 inhibitory activity with higher Clk2/CK2 selectivity than CX-4945

  多功能实体最近对于开发抗癌化疗药物具有吸引力。但是，在单个小分子中很少有具有并发CK2和癌症干细胞（CSC）抑制活性的实体。在此，使用已知的CK2抑制剂西米塔塞替尼（Cilmitasertib（CX-4945））作为前导化合物合成了一系列5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物。在所得化合物中，1c与CX-4945相比具有更强的CK2抑制活性和更高的Clk2 / CK2选择性。明显地，1c可以调节Akt1（ser129）-GSK-3β（ser9）-Wnt /β-catenin信号通路并抑制茎标记ALDH1A1，CSC表面抗原和茎基因的表达，显示出强大的CSC抑制活性。此外，与CX-4945钠盐相比，1c还显示出优异的药代动力学和抗肿瘤活性，且无明显毒性。1c的良好抗增殖和抗肿瘤活性，对CK2的高抑制选择性以及对癌细胞干性的有效抑制作用使该分子成为治疗癌症的候选药物。
• Discovery and SAR of 5-(3-Chlorophenylamino)benzo[<i>c</i>][2,6]naphthyridine-8-carboxylic Acid (CX-4945), the First Clinical Stage Inhibitor of Protein Kinase CK2 for the Treatment of Cancer
  作者：Fabrice Pierre、Peter C. Chua、Sean E. O’Brien、Adam Siddiqui-Jain、Pauline Bourbon、Mustapha Haddach、Jerome Michaux、Johnny Nagasawa、Michael K. Schwaebe、Eric Stefan、Anne Vialettes、Jeffrey P. Whitten、Ta Kung Chen、Levan Darjania、Ryan Stansfield、Kenna Anderes、Josh Bliesath、Denis Drygin、Caroline Ho、May Omori、Chris Proffitt、Nicole Streiner、Katy Trent、William G. Rice、David M. Ryckman

  DOI：10.1021/jm101251q

  日期：2011.1.27

  bioavailable ATP-competitive inhibitor of protein kinase CK2 in clinical trials for cancer. CK2 has long been considered a prime cancer drug target because of the roles of deregulated and overexpressed CK2 in cancer-promoting prosurvival and antiapoptotic pathways. These biological properties as well as the suitability of CK2’s small ATP binding site for the design of selective inhibitors, led us to fashion

  本文中，我们对CX-4945（25n）的发现进行了编年史，CX-4945是蛋白激酶CK2的一流的，口服可生物利用的ATP竞争性抑制剂，在癌症的临床试验中得到了证实。CK2长期以来一直被认为是主要的癌症药物靶标，因为CK2的失调和过度表达在促进癌症的生存和抗凋亡途径中起着重要的作用。这些生物学特性以及CK2的小ATP结合位点对选择性抑制剂设计的适用性，使我们开发出了新型的癌症治疗剂。导致25n（K i = 0.38 nM）的最优化是通过分子建模指导的，这表明25n的强结合由疏水相互作用，与Lys68形成的离子桥以及与铰链区的氢键结合而成。发现25n具有高度选择性，可跨物种口服生物利用（20-51％），并且在异种移植模型中有效。25n的发现将首次使CK2在人类中具有治疗靶向性。
• Oligo-aspartic acid conjugates with benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid scaffold as picomolar inhibitors of CK2
  作者：Jürgen Vahter、Kaido Viht、Asko Uri、Erki Enkvist

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.02.055

  日期：2017.4

  class inhibitor taken to clinical trials. The most potent conjugates possessed two-digit picomolar affinity and clear selectivity for CK2α in a panel of 140 protein kinases. Labeling of the inhibitors with a fluorescent dye yielded probes for a fluorescence anisotropy-based binding/displacement assay which can be used for analysis of CK2 and precise determination of affinity of the highly potent (tight-binding)

  为了调节这种普遍存在的蛋白质以建立催化大量底物蛋白质磷酸化的酶的生物学作用，需要蛋白激酶CK2的结构上多种多样的抑制剂。在本文中，我们公开了一系列新的CK2双底物抑制剂，其结构上由苯并[c] [2,6]萘啶-8-羧酸的寡（1-Asp）肽共轭物表示。该片段源自CX-4945，这是进入临床试验的首个抑制剂。最有效的偶联物在140种蛋白激酶中具有两位数的皮摩尔亲和力和对CK2α的明确选择性。
• PROTEIN KINASE MODULATORS
  申请人：CHUA Peter C.

  公开号：US20090239859A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, modulating protein kinase activity and modulating polymerase activity. Molecules of the invention can modulate Pim kinase activity and/or FMS-like tyrosine kinase (Flt) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明部分涉及具有特定生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。该发明的分子可以调节Pim激酶活性和/或FMS样酪氨酸激酶（Flt）活性。该发明还涉及使用这些分子的方法。
• THERAPEUTIC KINASE MODULATORS
  申请人：PIERRE Fabrice

  公开号：US20090093465A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, and modulating protein kinase activity. Molecules of the invention can modulate casein kinase (CK) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明涉及部分具有特定生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖和调节蛋白激酶活性。该发明的分子可以调节酪蛋白激酶（CK）活性。该发明还涉及使用这些分子的方法。