N-(2-methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)carbamoyl)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)carbamoyl)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide
• 英文别名: N-(2-Methoxy-4-{[3-(4-Methylpiperazin-1-Yl)propyl]carbamoyl}phenyl)-4-Oxo-3,4-Dihydrothieno[3,2-D]pyrimidine-7-Carboxamide；N-[2-methoxy-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylcarbamoyl]phenyl]-4-oxo-3H-thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide
• 化学式: C₂₃H₂₈N₆O₄S
• 分子量: 484.579
• InChiKey: YTKZLQGZFHCSKQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 N-(2-methoxy-4-((3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl)carbamoyl)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过基于结构的药物设计（SBDD）发现了一种有效且高度选择性的转化生长因子β受体相关激酶1（TAK1）抑制剂。

  摘要：

  使用SBDD方法发现了一种新型的噻吩并嘧啶酮类似物，作为一种有效且高度选择性的TAK1抑制剂。TAK1在炎性和免疫信号传导中起关键作用，因此TAK1被认为是治疗人类疾病（炎性疾病，癌症等）的有吸引力的分子靶标。获得命中化合物后，我们的修饰成功提高了TAK1的抑制活性和溶解度，但代谢稳定性仍然不理想。为了提高代谢稳定性，我们进行了代谢鉴定。尽管所获得的代谢物幸运地是一种强效的TAK1抑制剂，但其激酶选择性却很低。随后，为了实现高激酶选择性，我们使用SBDD遵循两种策略：一种针对TAK1中独特的氨基酸残基，特别是Ser111和Asn114的组合；另一种针对TAK1中的独特氨基酸残基。另一个减少了TAK1中铰链位置与Tyr106的相互作用。不出所料，我们设计的化合物在超过420种激酶的内部和市售面板分析中均显示了出色的激酶选择性，并保留了其强大的TAK1抑制活性（TAK1 IC50 = 11nM）。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.07.006