4′-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(2-methylbutyl)amino)-3′,5′-difluoro-[1,1′-biphenyl]-4-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 4′-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(2-methylbutyl)amino)-3′,5′-difluoro-[1,1′-biphenyl]-4-carbonitrile
• 英文别名: 4-[4-[[2-(4-Cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]-(2-methylbutyl)amino]-3,5-difluorophenyl]benzonitrile；4-[4-[[2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]-(2-methylbutyl)amino]-3,5-difluorophenyl]benzonitrile
• 化学式: C₂₉H₂₄F₂N₆
• 分子量: 494.547
• InChiKey: WVEIPHPUNUMCDX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.09
• 重原子数：
  37.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  88.63
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-溴-2,6-二氟苯胺 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 4′-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)(2-methylbutyl)amino)-3′,5′-difluoro-[1,1′-biphenyl]-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  作为非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂的二氟联苯-二苯基-二芳基嘧啶的疏水口袋占用设计：从N-烷基化到嘧啶环上的甲基跳跃

  摘要：

  考虑到二氟-联苯基-二芳基嘧啶铅化合物4的非理想代谢稳定性，根据其结构设计和合成了一系列新型的烷基化二氟-联苯基-二芳基嘧啶。在接头区域上引入烷基或取代的烷基基团以阻断潜在的代谢敏感位点，从而产生22种衍生物。其中，具有N-甲基的化合物12a显示出优异的抗HIV-1活性和选择性。甲基跳至中心嘧啶，以占据小连接子区域并维持在化合物4与RT结合中观察到的水介导的氢键。所得化合物16y表现出提高的抗HIV-1活性，低得多的细胞毒性和对多个突变体的纳摩尔活性。此外，16Y在人类肝微粒比更好的稳定性4。此外，在16y治疗的雌性动物中，尤其是怀孕的小鼠中，未观察到明显的体内急性毒性。具有高度效力和安全性的该系列烷基化化合物代表了未来发现的有希望的铅模板。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00128

文献信息

• Hydrophobic Pocket Occupation Design of Difluoro-Biphenyl-Diarylpyrimidines as Non-Nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors: from <i>N</i>-Alkylation to Methyl Hopping on the Pyrimidine Ring
  作者：Li Ding、Christophe Pannecouque、Erik De Clercq、Chunlin Zhuang、Fen-Er Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00128

  日期：2021.4.22

  stability of the difluoro-biphenyl-diarylpyrimidine lead compound 4, a series of novel alkylated difluoro-biphenyl-diarylpyrimidines were designed and synthesized based on their structure. Introducing alkyl or substituted alkyl groups on the linker region to block the potential metabolic sensitive sites generated 22 derivatives. Among them, compound 12a with an N-methyl group displayed excellent anti-HIV-1

  考虑到二氟-联苯基-二芳基嘧啶铅化合物4的非理想代谢稳定性，根据其结构设计和合成了一系列新型的烷基化二氟-联苯基-二芳基嘧啶。在接头区域上引入烷基或取代的烷基基团以阻断潜在的代谢敏感位点，从而产生22种衍生物。其中，具有N-甲基的化合物12a显示出优异的抗HIV-1活性和选择性。甲基跳至中心嘧啶，以占据小连接子区域并维持在化合物4与RT结合中观察到的水介导的氢键。所得化合物16y表现出提高的抗HIV-1活性，低得多的细胞毒性和对多个突变体的纳摩尔活性。此外，16Y在人类肝微粒比更好的稳定性4。此外，在16y治疗的雌性动物中，尤其是怀孕的小鼠中，未观察到明显的体内急性毒性。具有高度效力和安全性的该系列烷基化化合物代表了未来发现的有希望的铅模板。