2,3-difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: 2,3-difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenol
• 英文别名: 2,3-Difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenol；2,3-difluoro-6-(2-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)phenol
• 化学式: C₁₃H₁₂F₂N₂O₂S
• 分子量: 298.313
• InChiKey: MSJISRJFQIZJOG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  73.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,3-difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenol 在 盐酸 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 2-(2-(2-(2,3-difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethan-1-amine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] BI-FUNCTIONAL COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED UBIQUITINATION OF ANDROGEN RECEPTOR
  [FR] COMPOSÉS BI-FONCTIONNELS ET PROCÉDÉS D'UBIQUITINATION CIBLÉE DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES

  摘要：

  本发明涉及具有双重功能的化合物，其功能是招募内源蛋白质到E3泛素连接酶进行降解，并使用相同的方法。更具体地，本公开提供了特定的蛋白质降解靶向嵌合物（PROTAC）分子，这些分子作为调节各种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，特别是缺乏LBD的AR的一个切片变体的雄激素受体，标记为AR-V7，然后通过所述化合物进行降解和/或其他方式被抑制。

  公开号：

  WO2021236695A1
• 作为产物：
  描述：

  2,3-二氟苯酚 在 吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 copper(ll) bromide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 38.17h， 生成 2,3-difluoro-6-(2-morpholinothiazol-4-yl)phenol
  参考文献：
  名称：

  选择性靶向人类雄激素受体的DNA结合域的小分子抑制剂的发现。

  摘要：

  人类雄激素受体（AR）被认为是前列腺癌（PCa）发生和发展的主要调节剂。由于对临床使用的抗AR药物的耐药性仍然是治疗晚期PCa的主要挑战，因此迫切需要新的抗AR治疗途径。在这项研究中，我们在受体的DNA结合域（DBD）上确定了一个结合位点，并利用虚拟筛选发现了一组针对目标的微摩尔分子。通过对最有力的打击（1）的进一步探索，鉴定出结构类似物（6），证明其抗AR效力提高了10倍。进一步的优化产生了更有效的合成类似物（25）具有与新的FDA批准的药物Enzalutamide相当的抗AR功效。定点诱变表明，已开发的抑制剂确实与预期的目标位点相互作用。重要的是，AR DBD抑制剂可以有效抑制Enzalutamide耐药细胞的生长，并阻断具有组成活性的AR剪接变体（例如V7）的转录活性。

  DOI：

  10.1021/jm500802j

文献信息

• BI-FUNCTIONAL COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED UBIQUITINATION OF ANDROGEN RECEPTOR
  申请人：MONTELINO THERAPEUTICS, LLC

  公开号：US20200239430A1

  公开（公告）日：2020-07-30

  The present invention relates to bi-functional compounds which function to recruit endogenous proteins to an E3 ubiquitin ligase for degradation, and methods for using same. More specifically, the present disclosure provides specific proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules which find utility as modulators of targeted ubiquitinization of a variety of polypeptides and other proteins, in particular the androgen receptor of a slice variant of AR which lacks the LBD, labelled as AR-V7, which are then degraded and/or otherwise inhibited by the compounds as described herein.

  本发明涉及具有双重功能的化合物，其功能是招募内源蛋白质到E3泛素连接酶进行降解，并使用相同的方法。更具体地，本公开提供了特定的蛋白酶靶向融合物（PROTAC）分子，这些分子作为调节各种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，特别是缺乏LBD的AR的一个切片变体的雄激素受体，标记为AR-V7，然后通过所述化合物进行降解和/或其他方式抑制。
• [EN] HUMAN ANDROGEN RECEPTOR DNA-BINDING DOMAIN (DBD) COMPOUNDS AS THERAPEUTICS AND METHODS FOR THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT LE DOMAINE DE LIAISON À L'ADN (DBD) DU RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES HUMAIN SERVANT D'AGENTS THÉRAPEUTIQUES ET PROCÉDÉS POUR LEUR UTILISATION
  申请人：UNIV BRITISH COLUMBIA

  公开号：WO2015120543A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  A compound having the structure of Formula I, wherein A is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl group, D is a substituted or unsubstituted 5- or 6-mcmbcrcd heteroaryl or heterocyclyl group and E is a substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl group. The compounds are used for the treatment of androgen modulated indications including cancer (prostate, breast, ovarian, endometrial or blader cancer), hair loss, acne, hirsutism, ovarian cysts, polycystic ovary disease, precocious puberty and age related macular degeneration. The use of the compounds for the manufacture of a medicament for modulating AR activity, a method of treatment using such compounds and a pharmaceutical composition and a commercial package comprising said compounds arc also described.

  一种具有公式I结构的化合物，其中A是取代或未取代的芳基或杂芳基基团，D是取代或未取代的5-或6-成员杂芳基或杂环基基团，E是取代或未取代的芳基，杂芳基，环烷基或杂环基基团。这些化合物用于治疗雄激素调节的症状，包括癌症（前列腺，乳腺，卵巢，子宫内膜或膀胱癌），脱发，痤疮，多毛症，卵巢囊肿，多囊卵巢综合症，早熟和年龄相关性黄斑变性。还描述了使用这些化合物制造调节雄激素受体活性的药物、使用这些化合物的治疗方法、以及包含这些化合物的制药组合物和商业包装。
• VHL-Modified PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) as a Strategy to Evade Metabolic Degradation in <i>In Vitro</i> Applications
  作者：Beatrice Castellani、Michela Eleuteri、Stefano Di Bona、Gabriele Cruciani、Jenny Desantis、Laura Goracci

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01144

  日期：2023.9.28

  PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are tripartite molecules consisting of a linker connecting a ligand for a protein of interest to an E3 ligase recruiter, whose rationale relies on proteasome-based protein degradation. PROTACs have expanded as a therapeutic strategy to open new avenues for unmet medical needs. Leveraging our expertise, we undertook a series of in vitro experiments aimed at elucidating

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是三部分分子，由连接目标蛋白配体和 E3 连接酶募集剂的接头组成，其基本原理依赖于基于蛋白酶体的蛋白质降解。PROTAC 已扩展为一种治疗策略，为未满足的医疗需求开辟新途径。利用我们的专业知识，我们进行了一系列体外实验，旨在阐明 PROTAC 代谢。我们特别关注招募 von Hippel-Lindau (VHL) E3 连接酶的 PROTAC。经过高分辨率质谱测量，检测到质量减少200单位的特征代谢物，并相继确认为VHL配体部分裂解产生的产物。随后，我们确定肝脏和肝外脯氨酰内肽酶是主要的推定代谢酶。最后，我们设计并合成了 VHL 配体的类似物，我们进一步将其用于合成新型 VHL 导向的 PROTAC，并在体外应用中具有改善的代谢稳定性。
• Human androgen receptor DNA-binding domain (DBD) compounds as therapeutics and methods for their use
  申请人：The University of British Columbia

  公开号：US10011573B2

  公开（公告）日：2018-07-03

  A compound having the structure of Formula I, wherein A is a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl group, D is a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl group and E is a substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl group. The compounds are used for the treatment of androgen modulated indications including cancer (prostate, breast, ovarian, endometrial or bladder cancer), hair loss, acne, hirsutism, ovarian cysts, polycystic ovary disease, precocious puberty and age related macular degeneration. The use of the compounds for the manufacture of a medicament for modulating AR activity, a method of treatment using such compounds and a pharmaceutical composition and a commercial package comprising said compounds are also described.

  具有式 I 结构的化合物，其中 A 是取代或未取代的芳基或杂芳基，D 是取代或未取代的 5 或 6 元杂芳基或杂环基，E 是取代或未取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。这些化合物可用于治疗雄激素调节适应症，包括癌症（前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌）、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢病、性早熟和老年性黄斑变性。此外，还描述了这些化合物在制造调节 AR 活性的药物中的用途、使用这些化合物的治疗方法以及包含上述化合物的药物组合物和商业包装。
• Understanding the Metabolism of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs): The Next Step toward Pharmaceutical Applications
  作者：Laura Goracci、Jenny Desantis、Aurora Valeri、Beatrice Castellani、Michela Eleuteri、Gabriele Cruciani

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00793

  日期：2020.10.22

  Hetero-bifunctional PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) represent a new emerging class of small molecules designed to induce polyubiquitylation and proteasomal-dependent degradation of a target protein. Despite the increasing number of publications about the synthesis, biological evaluation, and mechanism of action of PROTACs, the characterization of the pharmacokinetic properties of this class of compounds is still minimal. Here, we report a study on the metabolism of a series of 40 PROTACs in cryopreserved human hepatocytes at multiple time points. Our results indicated that the metabolism of PROTACs could not be predicted from that of their constituent ligands. Their linkers' chemical nature and length resulted in playing a major role in the PROTACs' liability. A subset of compounds was also tested for metabolism by human cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) and human aldehyde oxidase (hAOX) for more in-depth data interpretation, and both enzymes resulted in active PROTAC metabolism.