(E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-isopropoxyethoxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-isopropoxyethoxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• 英文别名: Synthesis of (E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-isopropoxyethoxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide；(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-(2-propan-2-yloxyethoxy)quinazolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• 化学式: C₂₅H₂₉ClFN₅O₃
• 分子量: 501.988
• InChiKey: WCHJBACVJHXLGX-AATRIKPKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  88.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 在 N-甲基吡咯烷酮 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-isopropoxyethoxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide
  参考文献：
  名称：

  发现作为不可逆的双重EGFR / HER2双重抑制剂的喹唑啉衍生物及其抗癌活性-第1部分。

  摘要：

  在许多乳腺癌，卵巢癌，结肠癌和前列腺癌中均观察到EGFR和HER2的过度表达。在FDA批准阿法替尼（Afatinib）克服突变相关问题之后，第二和第三代不可逆EGFR / HER2双激酶抑制剂开始流行。为了找到有效的候选药物，设计，合成和评估了一系列新型的喹唑啉衍生物，作为双EGFR / HER2酪氨酸激酶（TK）抑制剂。此处报道了选定的二十四种化合物，它们具有对EGFR / HER2酪氨酸激酶的显着抑制活性。几种化合物显示出纳摩尔IC50值。在NCI-H1975，HCC827，A431，MDA MB-453细胞系上进行了喹唑啉衍生物的体外研究。与标准药物afatinib相比，发现化合物1a，1d和1v更有效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.12.056

文献信息

• Discovery of new quinazoline derivatives as irreversible dual EGFR/HER2 inhibitors and their anticancer activities – Part 1
  作者：Debasis Das、Lingzhi Xie、Jingbing Wang、Xin Xu、Zonghua Zhang、Jingli Shi、Xiaoyong Le、Jian Hong

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.12.056

  日期：2019.2

  drug candidates, a series of novel quinazoline derivatives were designed, synthesized and evaluated as dual EGFR/HER2 tyrosine kinase (TK) inhibitors. Selected twenty four compounds were reported here with significant inhibitory activities against EGFR/HER2 tyrosine kinases. Several compounds showed nanomolar IC50 values. In vitro studies of quinazoline derivatives were done on NCI-H1975, HCC827, A431

  在许多乳腺癌，卵巢癌，结肠癌和前列腺癌中均观察到EGFR和HER2的过度表达。在FDA批准阿法替尼（Afatinib）克服突变相关问题之后，第二和第三代不可逆EGFR / HER2双激酶抑制剂开始流行。为了找到有效的候选药物，设计，合成和评估了一系列新型的喹唑啉衍生物，作为双EGFR / HER2酪氨酸激酶（TK）抑制剂。此处报道了选定的二十四种化合物，它们具有对EGFR / HER2酪氨酸激酶的显着抑制活性。几种化合物显示出纳摩尔IC50值。在NCI-H1975，HCC827，A431，MDA MB-453细胞系上进行了喹唑啉衍生物的体外研究。与标准药物afatinib相比，发现化合物1a，1d和1v更有效。
• QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Arromax Pharmatech Co., Ltd.

  公开号：EP3181553A1

  公开（公告）日：2017-06-21

  Disclosed are a quinazoline derivative, a preparation method therefor, and a pharmaceutical composition and an application thereof. The present invention provides a compound represented by general formula I, a stereoisomer thereof and a pharmaceutical acceptable salt or a solvate thereof. The quinazoline derivative of the present invention has a unique chemical structure, is characterized by irreversibly inhibiting EGFR tyrosine kinase, has high biological activity, apparently improves the inhibiting effect on the EGFR tyrosine kinase, has quite strong tumor inhibiting effect on tumor cells and a transplantation tumor pathological model of animal tumors, and has good market developing prospects.

  本发明公开了一种喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物及其应用。本发明提供了一种通式 I 所代表的化合物、其立体异构体及其药用盐或溶液。本发明的喹唑啉衍生物具有独特的化学结构，以不可逆地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶为特征，具有较高的生物活性，明显提高了对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制作用，对肿瘤细胞和移植瘤病理模型动物肿瘤具有相当强的抑瘤作用，具有良好的市场发展前景。
• Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
  申请人：ARROMAX PHARMATECH CO., LTD.

  公开号：US10196365B2

  公开（公告）日：2019-02-05

  Disclosed are a quinazoline derivative, a preparation method therefor, and a pharmaceutical composition and an application thereof. The present invention provides a compound represented by general formula I, a stereoisomer thereof and a pharmaceutical acceptable salt or a solvate thereof. The quinazoline derivative of the present invention has a unique chemical structure, is characterized by irreversibly inhibiting EGFR tyrosine kinase, has high biological activity, apparently improves the inhibiting effect on the EGFR tyrosine kinase, has quite strong tumor inhibiting effect on tumor cells and a transplantation tumor pathological model of animal tumors, and has good market developing prospects.

  本发明公开了一种喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物及其应用。本发明提供了一种通式 I 所代表的化合物、其立体异构体及其药用盐或溶液。本发明的喹唑啉衍生物具有独特的化学结构，以不可逆地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶为特征，具有较高的生物活性，明显提高了对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制作用，对肿瘤细胞和移植瘤病理模型动物肿瘤具有相当强的抑瘤作用，具有良好的市场发展前景。
• [EN] QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE QUINAZOLINE, PROCÉDÉ POUR LE PRÉPARER, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET APPLICATION DE CELLE-CI<br/>[ZH] 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
  申请人：ARROMAX PHARMATECH CO LTD

  公开号：WO2016023217A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  本发明公开了喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种如通式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明的喹唑啉衍生物，化学结构独特，具有不可逆抑制EGFR络氨酸激酶的特征，生物活性高，明显提高了EGFR络氨酸激酶的抑制作用，对肿瘤细胞和动物肿瘤移植瘤病理模型表现出非常强的肿瘤抑制作用，具有良好的市场开发前景。
• In vivo efficacy studies of novel quinazoline derivatives as irreversible dual EGFR/HER2 inhibitors, in lung cancer xenografts (NCI-H1975) mice models
  作者：Debasis Das、Lingzhi Xie、Jingbing Wang、Jingli Shi、Jian Hong

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.103790

  日期：2020.6

  problems, the second and the third generation inhibitors have been discovered. FDA approved afatinib, the second generation irreversible inhibitor and osimitinib, the third generation irreversible EGFR inhibitors for the treatments of NSCLC. We identified new covalent quinazoline inhibitors (E)-N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(2-ethoxyethoxy)quinazolin-6-yl)-4-(dimethylamino)but-2-enamide (6d) and

  肺癌是全球最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的主要原因。第一代可逆的，具有ATP竞争性的抑制剂吉非替尼和埃洛替尼在肺腺癌肿瘤（NSCLC）中表现出良好的临床反应。但是随着时间的流逝，几乎所有患者对这些抑制剂都产生了耐药性。EGFR抑制剂的这种耐药性通常与EGFR激酶域中的获得性L858R和T790M点突变相关。为了克服这些抗性问题，已经发现了第二代和第三代抑制剂。FDA批准第二代不可逆抑制剂afatinib和第三代不可逆EGFR抑制剂osimitinib用于NSCLC的治疗。我们确定了新的共价喹唑啉抑制剂（E）-N-（4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-（2-乙氧基乙氧基）喹唑啉-6-基）-4-（二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（ 6d）和（E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-7-（2-乙氧基乙氧基）喹唑啉-6-基）-4-（二甲基氨基）但对L858R和T790M突变表