2-((2-chlorophenyl)(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy)methyl)thieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并吡啶类
• 英文名称: 2-((2-chlorophenyl)(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy)methyl)thieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid
• 英文别名: 2-[(2-Chlorophenyl)-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]methyl]thieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid；2-[(2-chlorophenyl)-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]methyl]thieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid
• 化学式: C₂₂H₂₃ClN₂O₃S
• 分子量: 430.955
• InChiKey: CKHGFLIUOABPPV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  90.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 2-bromothieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylate 在 甲烷磺酸 、 双二甲胺基乙基醚 、 异丙基氯化镁 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2-((2-chlorophenyl)(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy)methyl)thieno[3,2-b]pyridine-7-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  针对组蛋白赖氨酸脱甲基酶KDM5A的不可逆抑制剂的基于结构的工程设计。

  摘要：

  数百种人类α-酮戊二酸（αKG）和Fe（II）依赖的双加氧酶的活性位点保存得非常好，这对选择性抑制剂的设计提出了挑战。我们在KDM5组蛋白H3赖氨酸4脱甲基酶的活性位点附近发现了一种非催化性半胱氨酸（在KDM5A中为Cys481），在其他组蛋白脱甲基酶家族中不存在，可以探索与半胱氨酸反应性亲电丙烯酰胺的相互作用。我们合成了噻吩并吡啶类抑制剂化学型的类似物，即2-（（3-氨基苯基）（2-（哌啶-1-基）乙氧基）甲基）噻吩并[3,2 - b ]吡啶-7-羧酸（N70）和含有（二甲基氨基）丁-2-烯氨基）苯基部分的衍生物（N71），旨在与Cys481形成共价相互作用。我们表征了对KDM5A的抑制和结合活性，并确定了与N70和N71配合的KDM5A催化结构域的共晶体结构。非共价抑制剂N70表现出可以在透析后逆转的αKG竞争性抑制作用，而N71的抑制作用取决于酶的浓度，甚至在透析后仍然存在，与共价修饰一致。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01219

文献信息

• Structure-Based Engineering of Irreversible Inhibitors against Histone Lysine Demethylase KDM5A
  作者：John R. Horton、Clayton B. Woodcock、Qin Chen、Xu Liu、Xing Zhang、John Shanks、Ganesha Rai、Bryan T. Mott、Daniel J. Jansen、Stephen C. Kales、Mark J. Henderson、Matthew Cyr、Katherine Pohida、Xin Hu、Pranav Shah、Xin Xu、Ajit Jadhav、David J. Maloney、Matthew D. Hall、Anton Simeonov、Haian Fu、Paula M. Vertino、Xiaodong Cheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01219

  日期：2018.12.13

  dioxygenases are exceedingly well preserved, which challenges the design of selective inhibitors. We identified a noncatalytic cysteine (Cys481 in KDM5A) near the active sites of KDM5 histone H3 lysine 4 demethylases, which is absent in other histone demethylase families, that could be explored for interaction with the cysteine-reactive electrophile acrylamide. We synthesized analogs of a thienopyridine-based

  数百种人类α-酮戊二酸（αKG）和Fe（II）依赖的双加氧酶的活性位点保存得非常好，这对选择性抑制剂的设计提出了挑战。我们在KDM5组蛋白H3赖氨酸4脱甲基酶的活性位点附近发现了一种非催化性半胱氨酸（在KDM5A中为Cys481），在其他组蛋白脱甲基酶家族中不存在，可以探索与半胱氨酸反应性亲电丙烯酰胺的相互作用。我们合成了噻吩并吡啶类抑制剂化学型的类似物，即2-（（3-氨基苯基）（2-（哌啶-1-基）乙氧基）甲基）噻吩并[3,2 - b ]吡啶-7-羧酸（N70）和含有（二甲基氨基）丁-2-烯氨基）苯基部分的衍生物（N71），旨在与Cys481形成共价相互作用。我们表征了对KDM5A的抑制和结合活性，并确定了与N70和N71配合的KDM5A催化结构域的共晶体结构。非共价抑制剂N70表现出可以在透析后逆转的αKG竞争性抑制作用，而N71的抑制作用取决于酶的浓度，甚至在透析后仍然存在，与共价修饰一致。