1-((2S,6R)-4-(2-((bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)ethyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-2-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-((2S,6R)-4-(2-((bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)ethyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-2-ol
• 英文别名: 1-(4-(2-((bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)ethyl)-2,6-cis-dimethylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-2-ol；1-[(2S,6R)-4-[2-[bis(4-fluorophenyl)methylsulfinyl]ethyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]-3-phenylpropan-2-ol
• 化学式: C₃₀H₃₆F₂N₂O₂S
• 分子量: 526.691
• InChiKey: JEQFZUJUYZOZAL-PJTSRXMTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  63
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-dimethylpiperazine 在 双氧水 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 1-((2S,6R)-4-(2-((bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)ethyl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  一系列（双（4-氟苯基）甲基）亚磺酰基烷基脂环胺在多巴胺转运蛋白上的结构-活性关系：末端氮功能化影响亲和力、选择性和代谢稳定性。

  摘要：

  非典型多巴胺转运蛋白 (DAT) 抑制剂已在精神兴奋剂滥用的临床前模型中显示出治疗潜力。在大鼠中，1-(4-(2-((双(4-氟苯基)甲基)亚磺酰基)乙基)-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 ( 3b ) 可有效降低两者的增强作用可卡因和甲基苯丙胺，但本身没有表现出精神兴奋行为。虽然3b的进一步开发正在进行中，但非对映异构体分离以及效力和药代动力学的改进对于发现管道候选药物是可取的。因此，设计、合成了一系列双（4-氟苯基）甲基）亚磺酰基）烷基脂环胺，其中对哌嗪-2-丙醇支架进行了修饰，并评估了其在 DAT 的结合亲和力，以及血清素转运蛋白和σ1个受体。在该系列中，14a显示出比3b ( K i = 230 nM)更高的 DAT 亲和力 ( K i = 23 nM) 、人肝微粒体中的中等代谢稳定性和 hERG/DAT 亲和力比 = 28。而14a相对于运动活性增加对于载体，它明显低于可卡因产生的活

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01188

文献信息

• [EN] ATYPICAL INHIBITORS OF MONOAMINE TRANSPORTERS; METHOD OF MAKING; AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS ATYPIQUES DE TRANSPORTEURS DE MONOAMINE ; LEUR PROCÉDÉ DE PRODUCTION ET D'UTILISATION
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2019094856A1

  公开（公告）日：2019-05-16

  Disclosed herein are a series of modafinil analogue compounds that bind with moderate to high affinity to the dopamine (DA) transporter (DAT) and several analogues also having affinity for the serotonin (5-HT) transporter (SERT) and/or sigma-1 receptor. Employing aminopiperidine, piperidineamino, spirobicyclodiaza, or substituted piperazine functional groups, desired dopamine transporter affinity has been retained along with improved metabolic stability over unsubstituted piperazine ring analogues. Importantly, these compounds have no predicted addictive liability. Also disclosed are methods for treating substance use disorders as well as other neuropsychiatric disorders such as ADHD, depression, narcolepsy, and cognitive impairment.

  本发明公开了一系列莫达非尼类似物化合物，这些化合物以中等至高亲和力结合多巴胺（DA）转运体（DAT），并且其中几种类似物还对血清素（5-HT）转运体（SERT）和/或σ-1受体具有亲和力。通过使用氨基哌啶、哌啶氨基、螺二氮杂环或取代的哌嗪功能团，不仅保留了对多巴胺转运体的亲和力，而且相对于未取代的哌嗪环类似物，其代谢稳定性得到了改善。重要的是，这些化合物没有预测到的成瘾性。此外，还公开了治疗物质使用障碍以及其他神经精神障碍如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、嗜睡症和认知损害的方法。
• Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：US11365195B2

  公开（公告）日：2022-06-21

  Disclosed herein are a series of modafinil analogue compounds that bind with moderate to high affinity to the dopamine (DA) transporter (DAT) and several analogues also having affinity for the serotonin (5-HT) transporter (SERT) and/or sigma-1 receptor. Employing aminopiperidine, piperidineamino, spirobicyclodiaza, or substituted piperazine functional groups, desired dopamine transporter affinity has been retained along with improved metabolic stability over unsubstituted piperazine ring analogues. Importantly, these compounds have no predicted addictive liability. Also disclosed are methods for treating substance use disorders as well as other neuropsychiatric disorders such as ADHD, depression, narcolepsy, and cognitive impairment.

  本文公开了一系列莫达非尼类似物，它们能与多巴胺（DA）转运体（DAT）产生中度到高度的亲和力，还有几种类似物也能与5-羟色胺（5-HT）转运体（SERT）和/或sigma-1受体产生亲和力。与未取代的哌嗪环类似物相比，采用氨基哌啶、哌啶氨基、螺双环偶氮或取代的哌嗪官能团的多巴胺转运体亲和性得到了保留，代谢稳定性也得到了改善。重要的是，这些化合物没有预测的成瘾性。还公开了治疗药物使用障碍以及其他神经精神疾病（如多动症、抑郁症、嗜睡症和认知障碍）的方法。
• ATYPICAL INHIBITORS OF MONOAMINE TRANSPORTERS; METHOD OF MAKING; AND USE THEREOF
  申请人：THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES

  公开号：US20210024523A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  Disclosed herein are a series of modafinil analogue compounds that bind with moderate to high affinity to the dopamine (DA) transporter (DAT) and several analogues also having affinity for the serotonin (5-HT) transporter (SERT) and/or sigma-1 receptor. Employing aminopiperidine, piperidineamino, spirobicyclodiaza, or substituted piperazine functional groups, desired dopamine transporter affinity has been retained along with improved metabolic stability over unsubstituted piperazine ring analogues. Importantly, these compounds have no predicted addictive liability. Also disclosed are methods for treating substance use disorders as well as other neuropsychiatric disorders such as ADHD, depression, narcolepsy, and cognitive impairment.
• Structure–Activity Relationships for a Series of (Bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl Alkyl Alicyclic Amines at the Dopamine Transporter: Functionalizing the Terminal Nitrogen Affects Affinity, Selectivity, and Metabolic Stability
  作者：Rachel D. Slack、Therese C. Ku、Jianjing Cao、JoLynn B. Giancola、Alessandro Bonifazi、Claus J. Loland、Alexandra Gadiano、Jenny Lam、Rana Rais、Barbara S. Slusher、Mark Coggiano、Gianluigi Tanda、Amy Hauck Newman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01188

  日期：2020.3.12

  diastereomeric separation, as well as improvements in potency and pharmacokinetics were desirable for discovering pipeline drug candidates. Thus, a series of bis(4-fluorophenyl)methyl)sulfinyl)alkyl alicyclic amines, where the piperazine-2-propanol scaffold was modified, were designed, synthesized, and evaluated for binding affinities at DAT, as well as the serotonin transporter and σ1 receptors. Within

  非典型多巴胺转运蛋白 (DAT) 抑制剂已在精神兴奋剂滥用的临床前模型中显示出治疗潜力。在大鼠中，1-(4-(2-((双(4-氟苯基)甲基)亚磺酰基)乙基)-哌嗪-1-基)-丙-2-醇 ( 3b ) 可有效降低两者的增强作用可卡因和甲基苯丙胺，但本身没有表现出精神兴奋行为。虽然3b的进一步开发正在进行中，但非对映异构体分离以及效力和药代动力学的改进对于发现管道候选药物是可取的。因此，设计、合成了一系列双（4-氟苯基）甲基）亚磺酰基）烷基脂环胺，其中对哌嗪-2-丙醇支架进行了修饰，并评估了其在 DAT 的结合亲和力，以及血清素转运蛋白和σ1个受体。在该系列中，14a显示出比3b ( K i = 230 nM)更高的 DAT 亲和力 ( K i = 23 nM) 、人肝微粒体中的中等代谢稳定性和 hERG/DAT 亲和力比 = 28。而14a相对于运动活性增加对于载体，它明显低于可卡因产生的活