地夸磷索 | 59985-21-6

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - （5'->5'）-二核苷酸
• 中文名称: 地夸磷索
• 英文名称: P¹,P⁴-di(uridine 5'-)tetraphosphate
• 英文别名: diquafosol；[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate
• CAS: 59985-21-6
• 化学式: C₁₈H₂₆N₄O₂₃P₄
• 分子量: 790.312
• InChiKey: NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N

物化性质

• 密度：
  2.044±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可微溶于水
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -9.1
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  394
• 氢给体数：
  10
• 氢受体数：
  23

制备方法与用途

药理作用

地夸磷索是一种二核苷酸衍生物，作为P2Y2受体激动剂，它能够作用于结膜上皮细胞和杯状细胞膜上的P2Y2受体。通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，从而改善干眼病症状。

地夸磷索钠由参天制药获得Inspire制药公司（默克子公司）授权后开发，并于2010年10月最早在日本获批用于治疗干眼症，商品名为Diquas®，规格为3% (5mL)。临床试验结果显示，地夸磷索钠对角膜和结膜损伤的疗效分别与玻璃酸钠相似或更优，在一项双盲试验中表现尤为突出。在为期52周的开放标签临床试验中，地夸磷索钠显示出良好的安全性和有效性，并于2010年12月在日本上市。

地夸磷索钠的作用机制

角膜上皮对保持清晰透明的视力至关重要。若发生角膜上皮损伤，则需迅速修复以避免病原体侵入和内皮损伤导致的角膜混浊及视力下降。研究表明，细胞外核苷酸如ATP 和UTP在上皮伤口愈合中起到关键作用，通过激活P2Y受体（P2YRs），促进包括细胞内钙离子的转运以及EGF受体（EGFR）和ERK的磷酸化等信号传导途径，从而加速角膜上皮伤口愈合。

地夸磷索钠是一种UTP二聚体衍生物，作为P2Y2受体（P2Y2R）的激动剂，在眼表中广泛表达于角膜、结膜杯状细胞和睑板腺。在结膜上皮中，地夸磷索钠能够通过激活氯离子通道来加速水分外排，并促进结膜杯状细胞中的黏蛋白分泌，进而改善泪膜稳定性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地夸磷索 在 resin (Na⁺ form) 作用下， 生成 P¹,P⁴-diuridine-5′,5′-tetraphosphate tetrasodium salt
  参考文献：
  名称：

  溶液中具有生理活性的二核苷多磷酸盐的构象是什么？NMR和分子动力学模拟对游离二核苷多磷酸的构象分析†

  摘要：

  二核苷多磷酸盐或二核苷酸（Np n N'； N，N'= A，U，G，C；n = 2-7）是天然存在的生理活性化合物。尽管对二核苷酸的兴趣以及它们的构象与其生物学功能的相关性，但是对二核苷酸的构象的研究还不够充分。因此，在这里，我们通过各种NMR技术对一系列Np n N'Na +盐（N = A，G，U，C； N'= A，G，U，C；n = 2–5）进行了构象分析。。如NMR所示，除Up 4/5 U外，所有研究的二核苷酸均在水溶液中形成分子内碱基堆积相互作用。Np n中糖苷角周围的构象发现N's是抗/高抗性，并且发现C4'-C5'，C5'-O5'键周围的优选构象是gauche – gauche（gg）。Np n N's中的核糖部分显示出对S构象的偏爱，但是当连接到胞嘧啶时，核糖环则优先选择N构象。然而，在任何二核苷酸中均未观察到核糖部分的主要构象。Ap 2 A和Ap 4 A Na +盐的分子动力学模拟支持了实验结果。此外，针对Ap

  DOI：

  10.1039/c005122e
• 作为产物：
  描述：

  尿苷5-单磷酸 在 盐酸 、 iron(III) chloride 、 三正丁胺 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 12.33h， 生成 地夸磷索
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING P1,P4-DI(URIDINE 5'-)TETRAPHOSPHATE

  摘要：

  公开号：

  EP2940030B1

文献信息

• 4-Alkyloxyimino Derivatives of Uridine-5′-triphosphate: Distal Modification of Potent Agonists as a Strategy for Molecular Probes of P2Y₂, P2Y₄, and P2Y₆ Receptors
  作者：P. Suresh Jayasekara、Matthew O. Barrett、Christopher B. Ball、Kyle A. Brown、Eva Hammes、Ramachandran Balasubramanian、T. Kendall Harden、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/jm500367e

  日期：2014.5.8

  Extended N4-(3-arylpropyl)oxy derivatives of uridine-5′-triphosphate were synthesized and potently stimulated phospholipase C stimulation in astrocytoma cells expressing G protein-coupled human (h) P2Y receptors (P2YRs) activated by UTP (P2Y2/4R) or UDP (P2Y6R). The potent P2Y4R-selective N4-(3-phenylpropyl)oxy agonist was phenyl ring-substituted or replaced with terminal heterocyclic or naphthyl rings

  合成了尿苷-5'-三磷酸的扩展N 4 -（3-芳基丙基）氧基衍生物，并在星形细胞瘤细胞中有效刺激磷脂酶 C 刺激，该细胞表达 G 蛋白偶联的人 (h) P2Y 受体 (P2YRs)，由 UTP (P2Y 2/ 4 R) 或 UDP (P2Y 6 R)。有效的 P2Y 4 R-选择性N 4 -(3-苯基丙基)氧基激动剂被苯环取代或被末端杂环或萘基环取代，同时保留了 P2YR 效力。对于两个核碱基均被取代的二核苷四磷酸激动剂，未观察到对远端区域空间位阻的这种广泛耐受性。有效的N 4 -(3-(4-甲氧基苯基)-丙基)氧基类似物19 (EC 50 : P2Y 2 R, 47 nM; P2Y 4 R, 23 nM) 被功能化用于链延伸，使用荧光团的点击束缚作为辅基。的BODIPY 630/650缀合物28（MRS4162）显示出EC 50个的70值，66，和23 nM的在hP2Y 2/4/6分别Rs时，和特异性标记细胞中表达P2Y
• 一种游离核苷磷酸的方法
  申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司

  公开号：CN110540555B

  公开（公告）日：2023-01-24

  本发明提供了一种游离核苷磷酸的方法。具体而言，本发明提供了一种环保、新颖的游离核苷磷酸的方法，该游离方法避免了大量阳离子交换树脂和水的使用，减少了工业成本。
• Lipophilic Modifications to Dinucleoside Polyphosphates and Nucleotides that Confer Antagonist Properties at the Platelet P2Y₁₂ Receptor
  作者：James G. Douglass、Roshni I. Patel、Benjamin R. Yerxa、Sammy R. Shaver、Paul S. Watson、Krzysztof Bednarski、Robert Plourde、Catherine C. Redick、Kurt Brubaker、Arthur C. Jones、José L. Boyer

  DOI：10.1021/jm701348d

  日期：2008.2.1

  discovered that modification of natural and synthetic dinucleoside polyphosphates and nucleotides with lipophilic substituents on the ribose and base conferred P2Y12 receptor antagonist properties to these molecules producing potent inhibitors of ADP-mediated platelet aggregation. We describe methods for the preparation of these functionalized dinucleoside polyphosphates and nucleotides and report their

  血小板P2Y12受体在血小板功能的调节中起着核心作用，通过用氯吡格雷等药物治疗抑制该受体可导致血栓形成事件的减少。我们发现，天然和合成的二核苷多磷酸酯和核糖和碱基上具有亲脂性取代基的核苷酸修饰赋予这些分子产生P2Y12受体拮抗剂的特性，从而产生了有效的ADP介导的血小板聚集抑制剂。我们描述了制备这些功能化的二核苷多磷酸盐和核苷酸的方法，并报告了它们的相关活性。通过分析这些结果并通过选择合成方法解构必要的结构元件，我们制备了一系列高度官能化的核苷酸，
• 制备二核苷多磷酸化合物的方法
  申请人：株式会社钟根堂

  公开号：CN109096346B

  公开（公告）日：2023-08-01

  本发明涉及以高收率和高纯度制备二核苷多磷酸、其盐或其水合物的方法。本发明的制备方法是在环境友好的反应条件下进行的，没有繁琐的过程，因此它可能适用于工业大规模生产。
• 一种高纯度P¹，P⁴-二（尿苷-5’-四磷酸）盐的制备方法
  申请人：广东众生药业股份有限公司

  公开号：CN107056859A

  公开（公告）日：2017-08-18

  本发明提供一种P 1 ，P 4 ‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的制备方法，包括将UTP的三丁胺盐经碳二酰亚胺类缩合剂作用形成环状三磷酸，再和过量的UMP的三丁胺盐合成P 1 ，P 4 ‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)，经过阴离子交换树脂梯度洗脱后不需浓缩水，稀释后再次阴离子树脂洗脱，后成盐精制得到P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐。本发明的方法可以显著缩短生产周期，制备得到药用纯度的产品。