2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid | 1216805-11-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid
• 英文别名: 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindoline-5-carboxylic acid；2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid
• CAS: 1216805-11-6
• 化学式: C₁₄H₁₀N₂O₆
• 分子量: 302.243
• InChiKey: YIBCNIAUDQMKRO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid 在 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 2-肟氰乙酸乙酯 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 15.25h， 生成 N-(2-(2-(2-(4-(4-(4-(3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-4-methylbenzamido)butyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)butanamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  选择性靶向p38α和p38β降解的小分子PROTAC的最佳接头长度。

  摘要：

  我们报道了选择性靶向p38α和p38β降解的异双功能小分子的设计。这些靶向蛋白质水解的嵌合体（PROTAC）基于p38α和p38β的ATP竞争性抑制剂，后者与沙利度胺类似物相连以募集Cereblon E3泛素连接酶复合物。通过使用铜催化的“喀哒”反应可促进化合物的合成。我们表明，优化连接子的长度和组成对于这些PROTAC的降解诱导活性至关重要。我们提供的证据表明，这些化合物可以诱导p38α和p38β的降解，但是在几种哺乳动物细胞系中，在纳摩尔浓度下没有其他相关的激酶。因此，PROTACs抑制压力和细胞因子诱导的p38α信号传导。我们的化合物有助于理解PROTAC的发展，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112451
• 作为产物：
  描述：

  3-N-叔丁氧羰基氨基-2,6-二氧代哌啶 在 molecular sieve 、 TEA 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindoline-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Inhibition of angiogenesis by THAM-derived cotelomers endowed with thalidomide moieties

  摘要：

  The synthesis of a tris(hydroxymethyl)acrylamidomethane (THAM)-derived cotelomer endowed with thalidomide units and a preliminary assessment of its biological activity are described. 4-Carboxy thalidomide and 4-(N-acryloyl) lysine thalidomide derivatives were prepared. The polymerization of these compounds with THAM in the presence of octanethiol as transfer reagent provided a water-soluble telomer bearing several thalidomide units. The ability of this telomer to inhibit angiogenesis in a mouse model of corneal neovascularization was compared to 4-carboxy thalidomide and thalidomide. A significant inhibition in area of neovascularization stimulated by a bFGF pellet was observed only in the mice treated with the telomer. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2003.10.045

文献信息

• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。
• [EN] HMG-COA REDUCTASE DEGRADATION INDUCING COMPOUND<br/>[FR] COMPOSÉ INDUISANT LA DÉGRADATION DE LA HMG-COA RÉDUCTASE
  申请人：UPPTHERA

  公开号：WO2021201577A1

  公开（公告）日：2021-10-07

  The present invention relates HMG-CoA reductase degradation inducing compounds. Specifically, the present invention relates a bifunctional compound in which a HMG-CoA reductase binding moiety and an E3 ubiquitin ligase-binding moiety are linked by a chemical linker. The present invention also relates a method for preparing the compounds, and a method for degradation of HMG-CoA reducatase using the compounds, as well as use for prevention or treatment of HMG-CoA reductase related diseases using the compounds.

  本发明涉及HMG-CoA还原酶降解诱导化合物。具体而言，本发明涉及一种双功能化合物，其中HMG-CoA还原酶结合基团和E3泛素连接酶结合基团通过化学连接剂连接。本发明还涉及一种制备这些化合物的方法，以及使用这些化合物降解HMG-CoA还原酶的方法，以及使用这些化合物预防或治疗与HMG-CoA还原酶相关疾病的方法。
• Efficient Synthesis of Immunomodulatory Drug Analogues Enables Exploration of Structure–Degradation Relationships
  作者：George M. Burslem、Philipp Ottis、Saul Jaime‐Figueroa、Alicia Morgan、Philipp M. Cromm、Momar Toure、Craig M. Crews

  DOI：10.1002/cmdc.201800271

  日期：2018.8.10

  resurgence in interest in IMiD synthesis and functionalization. Traditional IMiD synthesis follows a stepwise route with multiple purification steps. Herein we describe a novel one-pot synthesis without purification that provides rapid access to a multitude of IMiD analogues. Binding studies with the IMiD target protein cereblon (CRBN) reveals a narrow structure-activity relationship with only a few compounds

  免疫调节药物 (IMiD) 沙利度胺、泊马度胺和来那度胺已被批准用于治疗多发性骨髓瘤多年。最近，它们作为 E3 连接酶招募元件用于小分子诱导的蛋白质降解，引起了人们对 IMiD 合成和功能化的兴趣重新兴起。传统的 IMiD 合成遵循具有多个纯化步骤的逐步路线。在此，我们描述了一种无需纯化的新型一锅合成法，可快速获得多种 IMiD 类似物。 IMiD 靶蛋白 cereblon (CRBN) 的结合研究揭示了狭窄的结构活性关系，仅少数化合物在泊马度胺和来那度胺范围内显示出亚微摩尔结合亲和力。然而，可以鉴定两种 IMiD 类似物的抗增殖活性以及 Aiolos 降解作用。这项研究为了解此类分子的结构-降解关系提供了有用的见解，并为 IMiD 合成提供了一种快速而可靠的方法。