2-bromo-1-(3-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethan-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶嗪类
• 英文名称: 2-bromo-1-(3-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethan-1-one
• 英文别名: (S)-2-bromo-1-(3-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethan-1-one；(S)-2-Bromo-1-(3-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethan-1-one；2-bromo-1-[(3S)-3-cyclopropyl-7-fluoro-3,5-dihydro-2H-1,4-benzoxazepin-4-yl]ethanone
• 化学式: C₁₄H₁₅BrFNO₂
• 分子量: 328.181
• InChiKey: XJPHJBDRRJOCNB-GFCCVEGCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-1-环丙基乙酮 在 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 2-bromo-1-(3-cyclopropyl-7-fluoro-2,3-dihydrobenzo[f][1,4]oxazepin-4(5H)-yl)ethan-1-one
  参考文献：
  名称：

  发现高效，选择性和口服有效的p300 / CBP组蛋白乙酰转移酶抑制剂。

  摘要：

  p300和CREB结合蛋白（CBP）被普遍表达的多效赖氨酸乙酰基转移酶，并作为转录共激活子发挥着关键作用，而转录共激活子是许多细胞过程必不可少的。尽管非常重要，但仍缺乏高度选择性的，有效的，类似药物的p300 / CBP抑制剂。通过人工智能辅助药物发现渠道和进一步优化，我们报告了发现具有所需药物样性质的新型，高选择性，有效的p300 / CBP组蛋白乙酰基转移酶（HAT）小分子抑制剂的发现，以B026为例。我们的数据表明，B026的半数最大抑制浓度（IC50）值对p300的抑制活性为1.8 nM，对CBP酶的抑制活性为9.5 nM，是最有效的选择性p300 / CBP HAT抑制剂。此外，

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01721

文献信息

• HISTONE ACETYLTRANSFERASE (HAT) INHIBITOR AND USE THEREOF
  申请人：Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

  公开号：EP3782995A1

  公开（公告）日：2021-02-24

  The present invention relates to a histone acetyltransferase (HAT) inhibitor. Provided are a compound represented by general formula I, a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, an enantiomer, a diastereomer, an atropisomer, a racemate, a polymorph, a solvate or an isotope-labeled compound (including deuterium substitution) thereof, a preparation method therefor, a pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof in the treatment of various HAT-related diseases or conditions.

  本发明涉及一种组蛋白乙酰转移酶（HAT）抑制剂。提供了一种由通式I表示的化合物，其药学上可接受的盐，立体异构体，对映异构体，顺反异构体，对映异构体，消旋体，多晶型，溶剂合物或其同位素标记化合物（包括氘取代），以及其制备方法，包含相同的药物组成，以及在治疗各种HAT相关疾病或症状中的用途。
• Design, synthesis and biological evaluation of a novel spiro oxazolidinedione as potent p300/CBP HAT inhibitor for the treatment of ovarian cancer
  作者：Hong Ding、Yuan Pei、Yuanqing Li、Wen Xu、Lianghe Mei、Zeng Hou、Yiman Guang、Liyuan Cao、Peizhuo Li、Haijing Cao、Jinlei Bian、Kaixian Chen、Cheng Luo、Bing Zhou、Ting Zhang、Zhiyu Li、Yaxi Yang

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116512

  日期：2021.12

  acetylation of histones. However, whether the treatment of ovarian cancer could be achieved by inhibiting the acetylation activity of p300/CBP on H3K27 has not been well investigated. In this article, we modified the structure of p300/CBP HAT domain inhibitor A-485 and obtained a highly active small molecule known as 13f, which has an IC50 value of 0.49 nM for inhibiting the in vitro enzyme activity of p300

  组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中最重要的部分之一，介导多种复杂的生物学功能。在这些过程中，p300/CBP 可以催化组蛋白 3 (H3K27ac) 上赖氨酸 27 的乙酰化，据报道通过增强染色质转录活性介导多种肿瘤的发生和发展。卵巢癌作为一种恶性程度极高的肿瘤，也被观察到会发生组蛋白的异常乙酰化。然而，是否可以通过抑制p300/CBP对H3K27的乙酰化活性来实现卵巢癌的治疗尚未得到很好的研究。在本文中，我们修改了p300/CBP HAT结构域抑制剂A-485的结构，得到了一种高活性的小分子13f，其抑制p300体外酶活性的IC 50值为0.49 nM，对卵巢癌细胞系OVCAR-3的抗增殖IC 50值为153 nM。此外，13f在 OVCAR-3 异种移植模型中具有很强的乙酰化酶家族选择性、良好的代谢稳定性和良好的体内抗肿瘤活性。13f的发现揭示了p300/CBP的HATs结构域更活跃的化学实
• [EN] HISTONE ACETYLTRANSFERASE (HAT) INHIBITOR AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEUR D'HISTONE ACÉTYLTRANSFÉRASE (HAT) ET UTILISATION ASSOCIÉE<br/>[ZH] 组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂及其用途
  申请人：SHANGHAI INST MATERIA MEDICA CAS

  公开号：WO2019201291A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  涉及组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂，提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，其制备方法，包含其的药物组合物及它们在治疗各种HAT相关疾病或病症中的用途。
• Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors
  作者：Yaxi Yang、Rukang Zhang、Zhaojun Li、Lianghe Mei、Shili Wan、Hong Ding、Zhifeng Chen、Jing Xing、Huijin Feng、Jie Han、Hualiang Jiang、Mingyue Zheng、Cheng Luo、Bing Zhou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01721

  日期：2020.2.13

  selective, potent small-molecule inhibitors of p300/CBP histone acetyltransferases (HAT) with desired druglike properties, exemplified by B026. Our data demonstrated that B026, with half maximal inhibitory concentration (IC50) values of 1.8 nM to p300 and 9.5 nM to CBP enzyme inhibitory activity, is the most potent, selective p300/CBP HAT inhibitor. Moreover, B026 achieves significant and dose-dependent tumor

  p300和CREB结合蛋白（CBP）被普遍表达的多效赖氨酸乙酰基转移酶，并作为转录共激活子发挥着关键作用，而转录共激活子是许多细胞过程必不可少的。尽管非常重要，但仍缺乏高度选择性的，有效的，类似药物的p300 / CBP抑制剂。通过人工智能辅助药物发现渠道和进一步优化，我们报告了发现具有所需药物样性质的新型，高选择性，有效的p300 / CBP组蛋白乙酰基转移酶（HAT）小分子抑制剂的发现，以B026为例。我们的数据表明，B026的半数最大抑制浓度（IC50）值对p300的抑制活性为1.8 nM，对CBP酶的抑制活性为9.5 nM，是最有效的选择性p300 / CBP HAT抑制剂。此外，