尼拉帕尼 | 1038915-60-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 尼拉帕尼
• 中文别名: (S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺；尼若帕布
• 英文名称: niraparib
• 英文别名: MK-4827；Zejula；2-[4-((3S)-3-piperidinyl)phenyl]-2H-indazole-7-carboxamide；2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide；(3S)-3-[4-{7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl}phenyl]piperidine；((S)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2H-indazole-7-carboxamide)；2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide
• CAS: 1038915-60-4
• 化学式: C₁₉H₂₀N₄O
• 分子量: 320.394
• InChiKey: PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 熔点：
  187-189°C
• 沸点：
  463.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

Niraparib 主要通过羧酸酯酶（CEs）代谢，形成一个主要的无活性代谢物，随后该代谢物会经历葡萄糖醛酸化。

Niraparib is metabolized primarily by carboxylesterases (CEs) to form a major inactive metabolite, which subsequently undergoes glucuronidation.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在尼拉帕利的前瞻性注册研究中，随机对照临床试验中，常规肝脏检查异常很常见，但大多数情况下病程轻微且自限。血清ALT升高发生在28%的患者中（对照组为15%），但只有1%的患者值超过了正常上限的5倍（对照组为2%）。尽管在临床试验中治疗期间血清酶升高很常见，但没有报告出现肝炎伴黄疸或肝衰竭的情况。在其获得批准并更广泛使用后，没有发表的文献报告将临床明显的肝损伤归因于尼拉帕利，但其使用范围和持续时间有限。因此，尼拉帕利是已知的轻度血清酶升高的原因，但尚未与显著的肝毒性联系起来。

In preregistration, randomized controlled clinical trials of niraparib, abnormalities in routine liver tests were common, but were mostly mild and self-limited in course. Serum ALT elevations occurred in 28% of patients (vs 15% of controls), but values were above 5 times the upper limit of normal (ULN) in only 1% (vs 2% of controls). Despite the frequency of serum enzyme elevations during therapy in clinical trials, there were no reports of hepatitis with jaundice or liver failure. Subsequent to its approval and more wide scale use, there have been no published reports of clinically apparent liver injury attributed to niraparib, but the extent and duration of its use have been limited. Thus, niraparib is a known cause of mild serum enzyme elevations but has not been linked to significant hepatotoxicity.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

尼拉帕利布与人血浆蛋白的结合率为83.0%。

Niraparib is 83.0% bound to human plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

尼拉帕利的绝对生物利用度大约为

The absolute bioavailability of niraparib is approximately 73%. Following oral administration of niraparib, peak plasma concentration, Cmax, is reached within 3 hours. Concomitant administration of a high fat meal (800-1,000 calories with approximately 50% of total caloric content of the meal from fat) did not significantly affect the pharmacokinetics of niraparib. Following a single-dose administration of 300 mg niraparib, the mean (±SD) peak plasma concentration (Cmax) was 804 (± 403) ng/mL. The systemic exposures (Cmax and AUC) of niraparib increased in a dose proportional manner with daily doses ranging 30 mg (0.1 times the approved recommended dosage) to 400 mg (1.3 times the approved recommended dosage). The accumulation ratio of niraparib exposure following 21 days of repeated daily doses was approximately 2 fold for doses ranging from 30 mg to 400 mg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次口服300毫克放射性标记的尼拉帕利后，21天内给药剂量的平均回收率为47.5%（范围33.4%至60.2%）在尿液中，以及38.8%（范围28.3%至47.0%）在粪便中。

Following administration of a single oral 300 mg dose of radio-labeled niraparib, the average percent recovery of the administered dose over 21 days was 47.5% (range 33.4% to 60.2%) in urine, and 38.8% (range 28.3% to 47.0%) in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均（±SD）表观分布容积（Vd/F）为1220（±1114）升。

The average (±SD) apparent volume of distribution (Vd/F) was 1220 (±1114) L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

尼拉帕利在癌症患者中的表观总清除率（CL/F）为16.2 L/h。

the apparent total clearance (CL/F) of niraparib was 16.2 L/h in cancer patients.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

尼拉帕尼是一种口服的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并且在铂类化疗后有完全或部分缓解反应的成人患者。以下是关于尼拉帕尼的详细信息：

制备方法

1. 以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经酯化、溴代及氧化得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(2)。
2. 2与3在乙醇回流条件下反应形成希夫氏碱。
3. 在叠氮化钠的作用下发生环合得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4)。
4. 4经氨化得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5)，再通过酸解脱去Boc保护基得到2-［4-(3-哌啶基)苯基］-2H-吲唑-7-甲酰胺(6)。
5. 最后经手性拆分，获得尼拉帕尼。

应用

用于治疗复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并且在铂类化疗后的患者。该药物可以作为维持治疗使用，以延长无进展生存期和提高生活质量。

注意事项

1. 推荐剂量为每天300mg（即3粒），可根据不良反应情况调整剂量至200mg或100mg。
2. 对于3级及以上的非血液学不良反应，应考虑停药或降低剂量；对于血液学不良反应，则需要输血支持。
3. 在处理严重不良反应时需谨慎评估患者状况，并根据医嘱采取相应措施。

总结

尼拉帕尼是一种有效的治疗手段，在某些类型的卵巢癌中显示出显著疗效。然而，医生在使用该药物时需要密切监测患者的反应及可能出现的副作用，确保治疗的安全性和有效性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  尼拉帕尼 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 盐酸尼拉帕尼
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): A Novel Oral Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) Inhibitor Efficacious in BRCA-1 and -2 Mutant Tumors

  摘要：

  We disclose the development of a novel series of 2-phenyl-2H-indazole-7-carboxamides as poly(ADPribose)polymerase (PARP) 1 and 2 inhibitors. This series was optimized to improve enzyme and cellular activity, and the resulting PARP inhibitors display antiproliferation activities against BRCA-1 and BRCA-2 deficient cancer cells, with high selectivity over BRCA proficient cells. Extrahepatic oxidation by CYP450 1A1 and 1A2 was identified as a metabolic concern, and strategies to improve pharmacokinetic properties are reported. These efforts culminated in the identification of 2-{4-[(3S)-piperidin-3yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide 56 (MK-4827), which displays good pharmacokinetic properties and is currently in phase I clinical trials. This compound displays excellent PARP 1 and 2 inhibition with IC50 = 3.8 and 2.1 nM, respectively, and in a whole cell assay, it inhibited PARP activity with EC50 = 4 nM and inhibited proliferation of cancer cells with mutant BRCA-1 and BRCA-2 with CC50 in the 10-100 nM range. Compound 56 was well tolerated in vivo and demonstrated efficacy as a single agent in a xenograft model of BRCA-1 deficient cancer.

  DOI：

  10.1021/jm901188v
• 作为产物：
  描述：

  niraparib 在 N-乙酰-L-亮氨酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以91.2%的产率得到尼拉帕尼
  参考文献：
  名称：

  一种制备Niraparib的合成方法

  摘要：

  一种制备Niraparib的合成方法，该方法包括起始原料3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸经酯化、3位甲基醛化、席夫碱反应、环化、酰胺化、脱BOC、手性拆分得到纯度达到91%以上的光学纯Niraparib。本发明方法简便，效率高，易于操作，设备要求少，是一种适合工业化生产的方法。

  公开号：

  CN106467513A

文献信息

• [EN] 7-AZAINDOLE DERIVATIVES AS PARP INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 7-AZAINDOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PARP
  申请人：SIGMA TAU IND FARMACEUTI

  公开号：WO2015011008A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The present invention relates to 7-azaindole derivatives of Formula (I), pharmaceutical compositions containing such derivatives. The invention further relates to said pharmaceutical compositions for use in medicine, and more particularly in the treatment of cancer diseases where an inhibition of PARP is responsive.

  本发明涉及公式（I）的7-氮杂吲哚衍生物，包含这种衍生物的药物组合物。该发明进一步涉及用于医学用途的上述药物组合物，更具体地用于治疗癌症疾病，其中对PARP的抑制是有效的。
• 一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中 间体化合物
  申请人：钟桂发

  公开号：CN107663190B

  公开（公告）日：2020-06-09

  本发明公开了一种尼拉帕尼的中间体的制备方法，如下式所示，其包含下列步骤：以(S)‑恶唑烷酮与对溴苯乙酸为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，脂和酰胺的还原，磺酰脂的合成，氨化成环，与有机酸成盐的反应，即可。本发明还公开了尼拉帕尼的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
• 一种制备尼拉帕尼及其中间体的新方法
  申请人：江苏食品药品职业技术学院

  公开号：CN110156751B

  公开（公告）日：2022-01-18

  本发明公开了一种制备尼拉帕尼(Niraparib)及其中间体的新方法，以2‑氨基苯甲酰胺和(S)‑4‑(哌啶‑3‑基)苯胺为原料，微波促进下经氧化脱氢偶联、与多聚甲醛加成环化两步反应合成PARP抑制剂尼拉帕尼，总收率81%。本发明合成方法简便，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，原料2‑氨基苯甲酰胺价廉易得，生产成本低，为合成2H‑吲唑化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。
• 一种靶向降解PARP蛋白的化合物及其制备方法与应用
  申请人：福建医科大学

  公开号：CN112430229B

  公开（公告）日：2023-03-21

  一种如X‑Y‑Z或X‑Z所示的靶向降解PARP蛋白的化合物，X表示PARP蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链，该化合物可用于治疗或预防肿瘤。
• [EN] NIRAPARIB COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS DE NIRAPARIB
  申请人：TESARO INC

  公开号：WO2018183354A1

  公开（公告）日：2018-10-04

  The present invention relates to compositions comprising the compound niraparib, in particular certain solid forms of niraparib.

  本发明涉及包含尼拉帕尼布化合物的组合物，特别是尼拉帕尼布的某些固体形式。