(5Z)-5-[[2-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基][1,1'-联苯]-3-基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮 | 1204144-28-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: (5Z)-5-[[2-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基][1,1'-联苯]-3-基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮
• 中文别名: AZD1208
• 英文名称: AZD1208
• 英文别名: (R,Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methylene)thiazolidine-2,4-dione；(5Z)-5-[[2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-phenylphenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
• CAS: 1204144-28-4
• 化学式: C₂₁H₂₁N₃O₂S
• 分子量: 379.483
• InChiKey: MCUJKPPARUPFJM-UWCCDQBKSA-N

物化性质

• 熔点：
  >220°C (dec.)
• 密度：
  1.307±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

AZD1208 是一种强效且可口服的Pim激酶抑制剂，在无细胞试验中对Pim1, Pim2, 和 Pim3的IC50分别为0.4 nM、5 nM和 1.9 nM。它能够诱导自噬、细胞周期阻滞和凋亡。Phase 1临床试验已经测试了其口服生物活性，用于治疗晚期实体瘤和恶性淋巴瘤。

目标	值
Pim1 (无细胞试验)	0.4 nM
Pim3 (无细胞试验)	1.9 nM
Pim2 (无细胞试验)	5 nM

体外研究

AZD1208是一种高选择性的可口服Pim抑制剂，能有效抑制三种亚型。该药物能够抑制几种与Pim-1表达水平、STAT5激活和蛋白酪氨酸激酶突变存在下相对应的急性髓系白血病（AML）细胞系的生长和敏感性。AZD1208导致MOLM-1细胞周期阻滞和凋亡，伴随BAD、4EBP1 和p70S6K磷酸化作用的剂量依赖性减少。此外，它还有效抑制了初级骨髓穿刺液中AML细胞的集落生长，并下调了Pim靶点的磷酸化作用。

体内研究

AZD1208能够抑制与剂量成比例的MOLM-16和KG-1a异种移植肿瘤在体内的生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[1-[2-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-6-phenylphenyl]piperidin-3-yl]carbamate 生成 (5Z)-5-[[2-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基][1,1'-联苯]-3-基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS 251

  摘要：

  本发明涉及化学式(I)的化合物及其盐。在某些实施例中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2以及/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在更进一步的实施例中，本发明涉及包含所述化合物的制药组合物，并且它们在预防和治疗PIM激酶相关疾病和病症，尤其是癌症方面的用途。

  公开号：

  US20110218182A1

文献信息

• Chemical Compounds 251
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20150051185A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  The invention relates to chemical compounds of formula I, and salts thereof. In some embodiments, the invention relates to inhibitors or modulators of PIM-1 and/or PIM-2, and/or PIM-3 protein kinase activity or enzyme function. In still further embodiments, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising compounds disclosed herein, and their use in the prevention and treatment of PIM kinase related conditions and diseases, preferably cancer.

  本发明涉及公式I的化合物及其盐。在某些实施例中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2，以及/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在更进一步的实施例中，本发明涉及包含本文所披露的化合物的制药组合物，以及它们在预防和治疗PIM激酶相关的疾病和状况，尤其是癌症方面的应用。
• PIM kinase inhibitors in combination with RNA splicing modulators/inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US10842785B2

  公开（公告）日：2020-11-24

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes of mRNA splicing in combination with a compound that modulates/inhibits activity of an RNA splicing factor protein. Further, changes in splicing of mRNAs and phosphorylation of RNA splicing factors can be used as biomarkers for patient responsiveness to anti-PIM treatment and also suggest effective combinatorial therapies, including synergistic combination.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种PIM激酶抑制剂，该PIM激酶抑制剂与一种调节/抑制RNA剪接因子蛋白活性的化合物相结合，可显示出mRNA剪接的变化。此外，mRNA 的剪接变化和 RNA 剪接因子的磷酸化可用作患者对抗 PIM 治疗反应性的生物标志物，还可提示有效的组合疗法，包括协同组合疗法。
• Compositions and methods for the treatment of aberrant angiogenesis
  申请人：The Schepens Eye Research Institute, Inc.

  公开号：US11229662B2

  公开（公告）日：2022-01-25

  The present subject matter provides compositions, formulations, and methods for inhibiting, treating, or preventing aberrant angiogenesis in a subject.

  本主题提供了用于抑制、治疗或预防受试者异常血管生成的组合物、制剂和方法。
• PIM kinase inhibitors in combination with autophagy inhibitors for treatment of cancers
  申请人：UNIVERSITY OF MARYLAND, BALTIMORE COUNTY

  公开号：US11389440B2

  公开（公告）日：2022-07-19

  The present invention provides for a method of treating cancer and/or reducing proliferation of cancer cells, the method comprising administering to a subject in need of such treatment a composition comprising a PIM kinase inhibitor that exhibits changes in expressed RNA or ribosomal binding proteins in combination with a compound that inhibits autophagy.

  本发明提供了一种治疗癌症和/或减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包含一种 PIM 激酶抑制剂，该抑制剂与一种抑制自噬的化合物结合使用，后者在表达的 RNA 或核糖体结合蛋白中显示出变化。
• PEPTIDE EPOXYKETONE PROTEASOME INHIBITORS IN COMBINATION WITH PIM KINASE INHIBITORS FOR TREATMENT OF CANCERS
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3021862A2

  公开（公告）日：2016-05-25