(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺 | 1196541-47-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: (R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺
• 英文名称: GDC-0575
• 英文别名: (R)-5-bromo-4-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-(cyclopropanecarboxamido)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine；(R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclopropanecarboxamide；N-[4-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide
• CAS: 1196541-47-5
• 化学式: C₁₆H₂₀BrN₅O
• 分子量: 378.272
• InChiKey: BAZRWWGASYWYGB-SNVBAGLBSA-N

物化性质

• 密度：
  1.619±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);79.31(最大浓度 mM)DMSO:68.33(最大浓度 mg/mL);180.65(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:5):0.16(最大浓度 mg/mL);0.42(最大浓度 mM)乙醇:3.0(最大浓度 mg/mL);7.93(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

GDC-0575（ARRY-575, RG7741）是一种有效的CHK1选择性抑制剂，其IC50值为1.2 nM。

靶点

Target	Value
Chk1 (Cell-free assay)	1.2 nM

体外研究

在体外实验中，GDC-0575能够增强阿糖胞苷（Cytarabine，AraC）的细胞毒性。

体内研究

GDC-0575是一种高度选择性的口服CHK1小分子抑制剂，在移植瘤模型中可以引起肿瘤缩小并延缓其生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺 以 吡啶 为溶剂， 生成 (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)cyclopropanecarboxamide pyridine
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORMS OF A PYRROLOPYRIDINE COMPOUND

  摘要：

  本发明揭示了(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)环丙基甲酰胺的晶体形式，以及其盐、溶剂合物和水合物、制药组合物、配方和制造方法。

  公开号：

  US20160251350A1
• 作为产物：
  描述：

  (R)-5-bromo-4-(3-(tert-butoxycarbonylamino)piperidin-1-yl)-3-nitro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 在 N-甲基吗啉 、 硫酸 、 水 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 为溶剂， 15.0~55.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 5.17h， 生成 (R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING A COMPOUND
  [FR] PROCÉDÉ POUR PRÉPARER UN COMPOSÉ

  摘要：

  本发明提供了制备过程，其在制备可用作CHK1抑制剂的化合物方面非常有用。

  公开号：

  WO2015027092A1

文献信息

• [EN] PYRROLOPYRIDINES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRROLOPYRIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2009140320A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  Compounds of Formula (I) are useful for inhibition of CHKl and/or CHK2. Methods of using compounds of Formula (I) and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  公式（I）的化合物对于CHKl和/或CHK2的抑制是有用的。本文揭示了使用公式（I）的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，以进行哺乳动物细胞中的体外、体内和原位诊断、预防或治疗这些疾病，或相关的病理条件的方法。
• [EN] INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING COMPOUNDS<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES ET PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2015027090A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The invention provides processes of preparation thereof useful in the preparation of compounds that can be used as CHK1 inhibitors.

  本发明提供了制备过程，其在制备可用作CHK1抑制剂的化合物时有用。
• PYRROLOPYRIDINES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Le Huerou Yvan

  公开号：US20110070317A1

  公开（公告）日：2011-03-24

  Compounds of Formula (I) are useful for inhibition of CHK1 and/or CHK2. Methods of using compounds of Formula (I) and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions are disclosed.

  化学式（I）的化合物对于抑制CHK1和/或CHK2非常有用。本文揭示了使用化学式（I）的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，在哺乳动物细胞中进行体外、体内和原位诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理状态的方法。
• PROCESS FOR PREPARING A COMPOUND
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20160200723A1

  公开（公告）日：2016-07-14

  The invention provides processes of preparation thereof useful in the preparation of compounds that can be used as CHK1 inhibitors.

  本发明提供了制备过程，其在制备可用作CHK1抑制剂的化合物时非常有用。
• Elucidating the structure and cytochrome P450-mediated mechanism for novel metabolites of GDC-0575 in rats
  作者：Chenghong Zhang、Sungjoon Cho、José G. Napolitano、David Russell、Christine Gu、Alan Deese、Chong Han、Yuan Chen、Shuguang Ma

  DOI：10.1080/00498254.2022.2062685

  日期：2022.3.4

  This was followed by expulsion of cyclopropylcarboxamide and a loss of water to form intermediate I, which can be further oxidised to form M12, or dimerise with another molecule of GDC-0575 as nucleophile to form M17. 5. To verify this hypothesis, we attempted to trap the intermediate I with glutathione (GSH) trapping assay and the GSH conjugate on the pyrrole ring was identified. This suggests the oxidation

  摘要 1. GDC-0575 是一种 ATP 竞争性 ChK1 小分子抑制剂，由基因泰克开发，用于治疗各种人类恶性肿瘤。 2. 在大鼠中 GDC-0575 的放射性标记质量平衡研究中，检测到两种新的代谢物，称为 M12 (-71 Da) 和 M17 (+288 Da)，作为丰富的循环代谢物。 3. 随后的质谱和核磁共振分析表明，M12 是 GDC-0575 的环化代谢物，而 M17 是其母体的异二聚体。我们进一步确定 M12 主要由细胞色素 P450 (Cyp) 2d2 产生。 4. 我们提出潜在机制是由吡咯环上的氧化和随后游离伯胺环化到吡咯环的 C-3 上引发的。随后排出环丙基甲酰胺并失去水形成中间体 I，中间体 I 可进一步氧化形成 M12，或与另一分子 GDC-0575 作为亲核试剂二聚化形成 M17。 5. 为了验证这一假设，我们尝试用谷胱甘肽 (GSH) 捕获试验来捕获中间体 I，并鉴定了吡咯环上的