托法替尼系列杂质 | 1206824-85-2

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 托法替尼系列杂质
• 英文名称: 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile hydrochloride
• 英文别名: 3-[(3R,4R)-4-methyl-3-(methylamino)piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile;hydrochloride
• CAS: 1206824-85-2
• 化学式: C₁₀H₁₇N₃O*ClH
• 分子量: 231.725
• InChiKey: AMJBBOMXPFXGQM-RJUBDTSPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.78
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  56.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  托法替尼系列杂质 在 氨 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 3-((3R,4R)-3-((4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile
  参考文献：
  名称：

  Janus激酶3抑制剂的新型铰链结合母题：Tofacitinib生物等位基因的全面的结构-活性关系研究。

  摘要：

  Janus激酶（JAKs）是关键参与细胞因子信号传导的胞质酪氨酸激酶家族。JAK已被证明是治疗炎症和骨髓增生性疾病的有效靶标，两种抑制剂托法替尼和鲁索替尼最近获得了市场许可。尽管取得了成功，但JAK系列中的选择性仍然是一个主要问题。两种批准的化合物都具有共同的7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶铰链结合基序，关于在该杂环核心上耐受的修饰知之甚少。在当前的研究中，制备了托法替尼生物等排体库并针对JAK3进行了测试。这些化合物具有托法替尼哌啶基侧链，而铰链结合基序被模仿其药效基团的各种杂环所取代。考虑到从分子模型获得的希望，大多数化合物被证明是活性很差的。然而，发现了在这一系列新型化学型中恢复活性的策略，并推论出关键的结构-活性关系。提出的化合物可作为开发新型JAK抑制剂的起点，并可作为计算机模拟模型的有价值的训练集。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402252
• 作为产物：
  描述：

  顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶 在 盐酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 35.0 ℃ 、700.01 kPa 条件下， 反应 3.25h， 生成 托法替尼系列杂质
  参考文献：
  名称：

  Janus激酶3抑制剂的新型铰链结合母题：Tofacitinib生物等位基因的全面的结构-活性关系研究。

  摘要：

  Janus激酶（JAKs）是关键参与细胞因子信号传导的胞质酪氨酸激酶家族。JAK已被证明是治疗炎症和骨髓增生性疾病的有效靶标，两种抑制剂托法替尼和鲁索替尼最近获得了市场许可。尽管取得了成功，但JAK系列中的选择性仍然是一个主要问题。两种批准的化合物都具有共同的7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶铰链结合基序，关于在该杂环核心上耐受的修饰知之甚少。在当前的研究中，制备了托法替尼生物等排体库并针对JAK3进行了测试。这些化合物具有托法替尼哌啶基侧链，而铰链结合基序被模仿其药效基团的各种杂环所取代。考虑到从分子模型获得的希望，大多数化合物被证明是活性很差的。然而，发现了在这一系列新型化学型中恢复活性的策略，并推论出关键的结构-活性关系。提出的化合物可作为开发新型JAK抑制剂的起点，并可作为计算机模拟模型的有价值的训练集。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402252

文献信息

• Design, Synthesis and Biological Evaluation of 7-Chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole-based Glycogen Synthase Kinase-3β Inhibitors
  作者：Stanislav Andreev、Tatu Pantsar、Francesco Ansideri、Mark Kudolo、Michael Forster、Dieter Schollmeyer、Stefan A. Laufer、Pierre Koch

  DOI：10.3390/molecules24122331

  日期：——

  Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) represents a relevant drug target for the treatment of neurodegenerative pathologies including Alzheimer’s disease. We herein report on the optimization of a novel class of GSK-3β inhibitors based on the tofacitinib-derived screen hit 3-((3R,4R)-3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)-4-methylpiperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (1). We synthesized

  糖原合酶激酶-3β (GSK-3β) 是治疗神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的相关药物靶点。我们在此报告了基于托法替尼衍生的筛选命中 3-((3R,4R)-3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈 (1)。我们合成了一系列 19 种新型 7-氯-9H-嘧啶基[4,5-b]吲哚衍生物，并重点研究了它们的构效关系，重点关注氰基乙酰哌啶部分。我们揭示了腈基的关键作用及其对该化合物系列活性的重要性。一种成功的硬化方法提供了 3-(3aRS,7aSR)-(1-(7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)octahydro-6H-pyrrolo[2,3-c]pyridin -6-基）-丙腈（24），它在 GSK-3β 上显示出 130 nM 的 IC50 值，并进一步以其代谢稳定性为特征。最后，我们通过
• PIPERIDINE DERIVATIVES AS JAK3 INHIBITORS
  申请人：Babu Yarlagadda S.

  公开号：US20110165183A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  The invention provides a compound of formula (I): wherein W is a bicyclic heteroaromatic group; or a salt thereof. The compounds and salts thereof have beneficial therapeutic properties (e.g. immunosuppressant properties).

  该发明提供了一个式子为(I)的化合物：其中W是一个双环杂芳基团；或其盐。该化合物及其盐具有有益的治疗特性（例如免疫抑制特性）。
• [EN] PIPERIDINE DERIVATIVES AS JAK3 INHIBITORS<br/>[FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOCRYST PHARM INC

  公开号：WO2010014930A3

  公开（公告）日：2010-07-29
• [EN] THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOCRYST PHARM INC

  公开号：WO2010014930A2

  公开（公告）日：2010-02-04

  The invention provides a compound of formula (I): wherein R1, and W have any of the values defined in the application; or a salt thereof. The compounds and salts thereof have beneficial therapeutic properties (e.g. immunosuppressant properties).
• Novel Hinge-Binding Motifs for Janus Kinase 3 Inhibitors: A Comprehensive Structure-Activity Relationship Study on Tofacitinib Bioisosteres
  作者：Matthias Gehringer、Michael Forster、Ellen Pfaffenrot、Silke M. Bauer、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1002/cmdc.201402252

  日期：2014.11

  compounds share a common 7H‐pyrrolo[2,3‐d]pyrimidine hinge binding motif, and little is known about modifications tolerated at this heterocyclic core. In the current study, a library of tofacitinib bioisosteres was prepared and tested against JAK3. The compounds possessed the tofacitinib piperidinyl side chain, whereas the hinge binding motif was replaced by a variety of heterocycles mimicking its pharmacophore

  Janus激酶（JAKs）是关键参与细胞因子信号传导的胞质酪氨酸激酶家族。JAK已被证明是治疗炎症和骨髓增生性疾病的有效靶标，两种抑制剂托法替尼和鲁索替尼最近获得了市场许可。尽管取得了成功，但JAK系列中的选择性仍然是一个主要问题。两种批准的化合物都具有共同的7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶铰链结合基序，关于在该杂环核心上耐受的修饰知之甚少。在当前的研究中，制备了托法替尼生物等排体库并针对JAK3进行了测试。这些化合物具有托法替尼哌啶基侧链，而铰链结合基序被模仿其药效基团的各种杂环所取代。考虑到从分子模型获得的希望，大多数化合物被证明是活性很差的。然而，发现了在这一系列新型化学型中恢复活性的策略，并推论出关键的结构-活性关系。提出的化合物可作为开发新型JAK抑制剂的起点，并可作为计算机模拟模型的有价值的训练集。